[发明专利]酰胺类化合物和其药用盐及其制备方法和药物用途

说明书

本发明公开了一种酰胺类化合物和其药用盐及其制备方法和药物用途。一种酰胺类化合物，具有式Ⅰ结构的化合物，酰胺类化合物的药用盐是酰胺类化合物与无机酸或有机酸生成的盐。酰胺类化合物的制备方法，按照下式进行：酰胺类化合物或其药用盐作为活性成分，用于制备治疗由JAK激酶介导的信号传导通路功能紊乱引起的疾病的药物的用途。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，更确切地说，是涉及一类酰胺类化合物及其制备方法、含有该类化合物作为活性成分的药物组合物及其在治疗自身免疫疾病药物中的用途。

背景技术

Janus激酶是一种细胞质内非跨膜型非受体酪氨酸激酶，含有4个亚型分别是JAK1、JAK2、JAK3、TYK2，其中JAK3只在骨髓和淋巴组织中表达，其余3种广泛存在全身组织当中。JAK/STAT信号转导通路广泛参与细胞的增殖、分化、凋亡及免疫调节过程，与多种系统疾病关系密切[Aringer M，et al,(1999),Life Science,64(24):2173-2186]，例如类风湿关节炎、银屑病、慢性结肠炎、器官移植排斥等免疫疾病，其抑制剂是目前研发热点，有临床研究价值。已经上市和处于临床研究的这类药物主要用于血液系统疾病、肿瘤、类风湿关节炎和银屑病等自身免疫疾病的治疗。现有的JAK抑制剂存在选择性不高、副作用大等一些问题，所以需要研究新的特异性JAK激酶抑制剂改善现状。

发明内容

本发明的一个目的在于，公开一类新型结构的酰胺类化合物及其药用盐。

本发明的另一个目的在于，公开一类酰胺类化合物及其药用盐的制备方法。

本发明的再一个目的在于，公开以一类酰胺类化合物及其药用盐作为活性成分的药物组合物，及其在制备用于治疗类风湿性关节炎、银屑病、器官排异反应等自身免疫疾病的药物方面的用途。

本发明具体涉及式Ⅰ结构的化合物及其药学上可接受的盐：

其中:

n为0,1；

R₁，R₂同时或分别为氢，C₁-C₄的烷基；R₁R₂为C₄-C₆的环烷基；R₃，R₄为氢，C₁-C₄的烷基，C-C₄的烷氧基，氰基，硝基或卤素。

式Ⅰ化合物的药用盐是指：所述化合物与无机酸或有机酸生成的盐。

其中优选：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、牛磺酸盐、枸橼酸盐、葡萄糖酸盐或氨基酸盐。

本发明式Ⅰ化合物通过以下步骤合成：

其中，n，R₁，R₂，R₃，R₄同上给出的含义；

化合物Ⅳ与化合物Ⅲ在二氯甲烷中，DCC/DMAP存在下，10-40℃反应制得化合物Ⅱ；

化合物Ⅱ在二氯甲烷中，经三氟乙酸脱boc保护，加入等摩尔量的碳酸钠水溶液(10％-50％)，再与R₃，R₄取代的苯甲醛反应制备式Ⅰ结构的化合物。

化合物Ⅳ中的boc为叔丁氧羰基，化合物Ⅳ可以从商业途径得到。

化合物Ⅲ优选：