[发明专利]C-2位和C-4位修饰的1-去氧紫杉烷类化合物及其制备方法

权利要求书

1.一种C-2位和C-4位修饰的1-去氧紫杉烷类化合物，其特征在于该类化合物的结构式为：其中，R₁为叔丁氧基或正戊基；R₂为甲氧基苯甲酰基或氟苯甲酰基；R₃为环丙甲酰基。

2.根据权利要求1所述的C-2位和C-4位修饰的1-去氧紫杉烷类化合物的制备方法，其特征在于该方法的具体步骤为：

a.将1-去羟基巴卡亭VI与水合肼按1:300～400的摩尔比溶于95％的乙醇中，室温下搅拌反应40～48小时，调节体系的pH值为7，除去乙醇，乙酸乙酯萃取，有机相经干燥，去除溶剂得粗产物，粗产物经分离纯化，得无色透明晶体4,7,9,10,13-五去乙酰基-1-去氧巴卡亭VI，即化合物2，其结构式为：

b.将步骤a所得化合物2和2,2-二甲氧基丙烷按1:12～15的摩尔比溶于二氯甲烷和甲醇的混合溶剂中，再加入催化量的蒙脱土K10，室温下搅拌至反应完全，抽滤除去固体，去除溶剂得粗产物，粗产物经分离纯化，得白色固体4,7,9,10,13-五去乙酰基-9,10-O-异亚丙基-1-去氧巴卡亭VI，即化合物3，其结构式为：

c.将步骤b所得化合物3和有机碱三甲基苄基氢氧化铵按1:8～10的摩尔比溶于二氯甲烷中，在室温条件下搅拌反应8～10小时，冰水浴条件下调节体系的pH值为7，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，去除溶剂得粗产物，粗产物经分离纯化，得白色固体4,7,9,10,13-五去乙酰基-2-去苯甲酰基-9,10-O-异亚丙基-1-去羟基巴卡亭Ⅵ，即化合物4，其结构式为：

d.将步骤c所得化合物4、4-二甲氨基吡啶和乙酸酐按1:1:1～1.2的摩尔比溶于四氢呋喃中，冰水浴下搅拌反应15～20分钟，加入饱和碳酸氢钠水溶液，去除溶剂，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，去除溶剂得粗产物，粗产物经分离纯化，得白色固体4,7,9,10-四去乙酰基-2-去苯甲酰基-9,10-O-异亚丙基-1-去羟基巴卡亭Ⅵ，即化合物5，其结构式为：

e.将步骤d所得化合物5、三乙胺、4-二甲氨基吡啶、取代苯甲酰氯按1:3:3:5～6的摩尔比溶解于甲苯中，50℃下搅拌反应8～10小时，加入饱和碳酸氢钠水溶液，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，去除溶剂得粗产物，粗产物经分离纯化，得到白色固体产物4,7,9,10-四去乙酰基-2-去苯甲酰基-2-取代苯甲酰基-9,10-O-异亚丙基-1-去羟基巴卡亭Ⅵ，即化合物6，其结构式为：

其中，R₂为甲氧基苯甲酰基或氟苯甲酰基；所述的取代苯甲酰氯的结构式为：

f.将步骤e所得化合物6与水合肼按1：15～20的摩尔比溶于95％的乙醇中，室温下搅拌反应2～3小时，调节体系的pH值为7，除去乙醇，乙酸乙酯萃取，有机相经干燥，去除溶剂得粗产物，粗产物经分离纯化，得白色固体产物4,7,9,10,13-五去乙酰基-2-去苯甲酰基-2-间位取代苯甲酰基-9,10-O-异亚丙基-1-去羟基巴卡亭Ⅵ，即化合物7，其结构式为：

其中，R₂为甲氧基苯甲酰基或氟苯甲酰基；

g.在惰性气氛保护下，将步骤f所得化合物7、咪唑、三甲基氯硅烷按1:20:8～10的摩尔比溶解于二氯甲烷中，室温下搅拌反应2～3小时，加入水终止反应，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，去除溶剂得粗产物，粗产物经分离纯化，得白色固体产物4,7,9,10,13-五去乙酰基-2-去苯甲酰基-2-间位取代苯甲酰基-9,10-O-异亚丙基-7,13-双三甲基硅醚-1-去羟基巴卡亭Ⅵ，即化合物8，其结构式为：

其中，R₂为甲氧基苯甲酰基或氟苯甲酰基；

h.在惰性气氛保护下，将步骤g所得化合物8、双(三甲基硅基)氨基钠和环丙基甲酰氯按1:2:1.5～2的摩尔比溶解于干燥的四氢呋喃中，室温下搅拌反应20～30分钟，加入饱和氯化铵水溶液，除去四氢呋喃，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，去除溶剂得粗产物，该粗产物继续溶解于四氢呋喃中，加入四丁基氟化铵，室温下搅拌反应12～15小时，除去四氢呋喃，乙酸乙酯稀释后用水洗涤数次，无水硫酸钠干燥，去除溶剂得粗产物，粗产物经分离纯化得白色固体产物4,7,9,10,13-五去乙酰基-2-去苯甲酰基-2-取代苯甲酰基-4-环丙甲酰基-9,10-O-异亚丙基-1-去羟基巴卡亭Ⅵ，即化合物9，其结构式为：

其中，R₂为甲氧基苯甲酰基或氟苯甲酰基，R₃为环丙甲酰基；所述的化合物8与四丁基氟化铵的摩尔比为：1:1.5～2；

i.在惰性气氛保护下，-30～-20℃下将步骤h所得化合物9、化合物10和双(三甲基硅基)氨基钠按1:1.5:1.5的摩尔比溶解于干燥的四氢呋喃中，搅拌反应20～30分钟，加入饱和氯化铵水溶液，除去四氢呋喃，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，去除溶剂得粗产物，粗产物经分离纯化得白色固体产物11，其结构式为：

其中，R₁为叔丁氧基或正戊基；R₂为甲氧基苯甲酰基或氟苯甲酰基；R₃为环丙甲酰基；所述的化合物10的结构式为：

其中，R₁为叔丁氧基或正戊基；

j.将步骤i所得化合物11溶解于甲醇和四氢呋喃的混合溶剂中，调节体系的pH至3，60℃下反应5～6小时，调节体系pH至7，除去混合溶剂，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，去除溶剂得粗产物，粗产物经分离纯化得白色固体产物12，其结构式为：

其中，R₁为叔丁氧基或正戊基；R₂为甲氧基苯甲酰基或氟苯甲酰基；R₃为环丙甲酰基。

3.一种根据权利要求1所述的C-2位和C-4位修饰的1-去氧紫杉烷类化合物在制备抗癌症药物中的应用，所述癌症为乳腺癌或肝癌。