[发明专利]C-2位和C-4位修饰的1-去氧紫杉烷类化合物及其制备方法

说明书

本发明涉及一种C‑2位和C‑4位修饰的1‑去氧紫杉烷类化合物及其制备方法。该化合物的结构是：其中，式中R₁为叔丁氧基或正戊基；R₂为间甲氧基苯甲酰基或间氟苯甲酰基；R₃为环丙甲酰基。本发明的1‑去氧紫杉烷类化合物在C‑2位将苯甲酰基改造为间位取代苯甲酰基并且在C‑4位引入环丙甲酰基，保留紫杉烷类的环骨架和必要的官能团，丰富了该类化合物，通过初筛实验，活性实验等相关数据表明部分化合物在细胞毒性方面比紫杉醇好，同时也为这类化合物的活性构效关系的研究提供了宝贵的借鉴。

技术领域

本发明涉及一种1-去氧紫杉烷类化合物及其制备方法。特别是涉及一种C-2位和C-4位修饰的9(R)-氢化-1-去氧紫杉烷类化合物及其制备方法。

技术背景

紫杉醇(Paclitaxel，商品名Taxol)是从红豆杉属(Taxus)植物中分离提取的一种具有独特抗癌活性的新型抗癌药。其结构式为：

紫杉醇因其独特的抗癌机制，且具有广谱、高效、低毒等特点，临床上已经用于多种癌症的治疗，被称为“晚期癌症的最后一道防线”，是近年来国际上公认的最好的抗肿瘤药物之一。紫杉醇主要来源于从红豆杉属植物中提取，但由于红豆杉资源稀缺，且红豆杉中紫杉醇含量较低，远不能满足临床用药的需要。且紫杉醇存在水溶性差、多药耐药性、生物利用度低，以及由这些不足引起的各种毒副作用等诸多缺点。因此，以含量较高的紫杉烷二萜成分为前体半合成紫杉醇及其衍生物是解决药源紧缺和改善其综合性能的主要途径之一。

1-去羟基巴卡亭VI是保留有紫杉烷二萜环骨架和必要功能团的BaccatinⅢ类似物，且在植物体中的含量较高。本发明以1-去羟基巴卡亭VI为起始原料合成1-去氧紫杉烷类化合物，有着巨大的实用价值和商业价值。

1-去羟基巴卡亭VI的结构式为：

对紫杉醇C-2位、C-4位和侧链的结构修饰能显著改善其生物活性，紫杉醇的C-9位羰基被还原后能提高其水溶性和生物活性。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一系列C-2位和C-4位修饰的1-去氧紫杉烷类化合物。

本发明的目的之二在于提供该类化合物的制备方法。

为达到上述目的，本发明采用如下反应合成路线：

其中，式中R₁为叔丁氧基或正戊基；R₂为甲氧基苯甲酰基或氟苯甲酰基；R₃为环丙甲酰基。

根据上述反应合成路线，本发明采用如下技术方案：

一种C-2位和C-4位修饰的1-去氧紫杉烷类化合物，其特征在于该类化合物的结构式为：其中，R₁为叔丁氧基或正戊基；R₂为甲氧基苯甲酰基或氟苯甲酰基；R₃为环丙甲酰基。

上述的C-2位和C-4位修饰的1-去氧紫杉烷类化合物的制备方法，其特征在于该方法的具体步骤为：

a.将1-去羟基巴卡亭VI与水合肼按1:300～400的摩尔比溶于95％的乙醇中，室温下搅拌反应40～48小时，调节体系的pH值为7，除去乙醇，乙酸乙酯萃取，有机相经干燥，去除溶剂得粗产物，粗产物经分离纯化，得无色透明晶体4,7,9,10,13-五去乙酰基-1-去氧巴卡亭VI，即化合物2，其结构式为：