[发明专利]一种肽硼酸酯类化合物的合成与用途

说明书

本发明属于药物合成领域，具体涉及一系列新型肽硼酸酯类化合物或其药用盐，其制备方法及在药学上的应用。本发明的肽硼酸酯类化合物或其药用盐，其结构如式I所示，本发明的化合物可以制备蛋白酶体抑制剂中，进一步地，可以用于治疗实体瘤和血液瘤。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一系列新型肽硼酸酯类化合物的制备方法及其在药效学上的应用。

背景技术

目前，癌症是危害人类健康最主要的疾病之一。目前癌症的治疗虽然在手术治疗、化学治疗、放射治疗等领域已经取得了很大的进步，但还不能从根本上治疗癌症。虽然目前上市的抗癌药物具有一定的疗效，但它们具有严重的毒副作用。因此，深入探讨和研究如何从有效的肿瘤靶点出发来研究靶向性的新型抗癌药物成为医药工作者的当务之急。

泛素-蛋白酶体途径(Ubiquitin-Proteasome Pathway，简称UPP)是细胞内蛋白质系统降解的主要途径，并参与许多生理上重要的细胞进程，包括信号转导，免疫应答，未折叠蛋白反应和细胞周期进展。这一途径与心脑血管疾病、癌症及神经系统退行性疾病的发病等都有着重要的关系。使用一些有效的抑制剂来抑制这一途径中过度降解重要的蛋白质将会为上述疾病的治疗提供新的思路。针对这一新型靶点，2003年第一个蛋白酶体抑制剂硼替佐米(PS-341)获FDA批准上市，用于治疗复发性骨髓瘤。2004年该药又被批准在欧盟上市，又用于多发性骨髓瘤。2005年9月，该药由西安杨森引进，首次在我国广州上市。2005年，该药同时在法国、荷兰和比利时获得具有医药界的诺贝尔奖称号的“PrixGalien”奖。在2007年7月11日又被美国FDA批准用于治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤(Mantle CellLymphoma，简称MCL)，成为目前唯一获FDA批准用于治疗MCL的药物。FDA批准万珂可以进行皮下给药，这不仅使万珂的吸收为容易，也大大的提高了患者对万珂的耐受性，减少了副作用。

2014年万珂的销售额达到30.69亿美元成为全球最畅销的肿瘤药物top20之一。万珂在中国市场售价为每3.5毫克约1万三千元，治疗一个周期费用约4万元，如此昂贵的费用对于许多患者是非常沉重的经济负担。而且，目前的临床数据显示，这类药物也存在比较多的副作用，如疲劳乏力、恶心、腹泻以及神经病变等。因此，如何开发出一种价格低廉、毒副作用低的高疗效蛋白酶体抑制剂药物是我们目前需要重点解决的问题。

针对这一疗效确证的靶点，我们设计了一系列结构全新的肽硼酸酯类化合物蛋白酶体抑制剂。

发明内容

本发明的目的是合成一系列可口服的结构新颖且具有蛋白酶体抑制功能的新型肽硼酸酯类化合物。作为20S蛋白酶体抑制剂，它们能够有效阻断肿瘤细胞增殖，诱发肿瘤细胞凋亡，从而用于人和动物多种疾病如恶性肿瘤的预防和治疗。

本发明的目的是包含药用载体及本发明的肽硼酸酯类化合物，任选同时、分别或依序与一种或多种其他治疗剂组合。

本发明还有一个目的是提供一种肽硼酸酯类化合物在制备蛋白酶体抑制剂中的用途。

本发明还有一个目的是提供一种肽硼酸酯类化合物在制备抗肿瘤药物方面的应用。本发明所述肿瘤包括实体瘤和血液瘤，其中实体瘤选自非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、胃肠间质瘤、或鼻咽癌；血液瘤选自白血病、多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤或组织细胞性淋巴癌。

本发明的另一目的是提供一种上述肽硼酸酯类化合物的制备方法。

本发明的目的具体可以通过以下措施来达到：

一种肽硼酸酯类化合物或其药用盐，其结构如式I所示，

其中：