[发明专利]一种应用模拟移动床色谱制备γ-崖柏素的方法

说明书

本发明涉及一种应用模拟移动床色谱制备γ‑崖柏素的方法，由环戊二烯和氢氧化钾生成环戊二烯合钾，再与异丙基溴反应，在强碱弱酸盐条件下加热制得2‑异丙基环戊二烯；将二氯乙酰氯和三乙胺的反应产物与2‑异丙基环戊二烯加成制得2‑异丙基环戊二烯乙烯酮加成物，再进行扩环反应合成γ‑崖柏素的粗产物；应用模拟移动床色谱系统分离γ‑崖柏素的粗产物制备γ‑崖柏素，应用模拟移动床纯化γ‑崖柏素，γ‑崖柏素总产率大于60.0％，纯度大于97.0％。本发明具有工艺简洁、反应条件简便、成本低、产率高、符合环保要求的优点。

技术领域

本发明涉及天然药物化学技术领域，尤其涉及一种应用模拟移动床色谱制备γ-崖柏素的方法。

背景技术

γ-崖柏素(γ-thujaplicin)，化学名称：2-羟基-5-(1-甲基乙基)-2,4,6-环庚三烯-1-酮，分子式：C₁₀H₁₂O₂，分子量：164.20。γ-崖柏素为白色或微黄色结晶粉末，具有特殊气味，易溶于乙醇、乙醚、苯，不溶于水；熔点为81—83℃，沸点140℃(10mmHg)。对热、酸、碱稳定，遇金属离子可形成络合物而显色(遇铁离子呈暗红色、遇铜离子呈白色、遇锰离子呈浅棕色、遇铝离子呈白色)。

γ-崖柏素为台湾扁柏的精油中含有的天然产物，具有广谱的抗菌作用。在医药、食品、化妆品等领域中，γ-崖柏素杀菌活性的应用越来越广泛，特别是作为药物的中间体有着较多的应用，因此，市场上对质优价廉的γ-崖柏素存在大量需求。

目前，除了从天然植物中提取以外，还可以通过化学合成或半合成的方法获得γ-崖柏素，已知方法有如下几种：

1、文献报告在冰醋酸中将2-氯-5-异丙基环庚三烯酚酮和磷酸同时进行回流而合成γ-崖柏素的方法(Journal of Organic Chemistry，1978，43，3621)；

2、将2-氯-5-异丙基环庚三烯酚酮和4-异丙基苯甲醚作为初始原料合成γ-崖柏素的方法(JP-3-193743)；

3、将环戊二烯和乙基溴化镁(格氏试剂)置于THF溶剂中，回流反应后，和甲苯磺酸异丙酯进行反应，得到异丙基环戊二烯。在此异丙基环戊二烯中加入二氯乙烯酮进行加成反应，并在碱性条件下阔环反应得到环庚三烯酚酮。将此环庚三烯酚酮化合物使用柱色谱法进行分离而获得γ-崖柏素的方法(Tetrahedron，1971，27，4899)；

4、日本寿制药的富山刚等人公开了在N，N-二甲基甲酰胺溶剂中，使环戊二烯与氨基钠反应，制成环戊二烯钠，使异丙基化剂与环戊二烯钠反应得到异丙基环戊二烯的混合物。使上述异丙基环戊二烯的混合物与二氯乙烯酮反应，得到7，7-二氯二环[3.2.0]-庚-2-烯-6-酮衍生物的混合物。在碱性条件下，将上述7，7-二氯二环[3.2.0]-庚-2-烯-6-酮衍生物的混合物进行溶剂分解，通过结晶从得到的粗生成物中分离γ-崖柏素的方法(CN101863751A)。

因为反应步骤多、合成条件苛刻、原料难以获得等原因，上述合成γ-崖柏素的方法1、2不能在工业上实施。合成方法3、4是利用环戊二烯为原料得到异丙基环戊二烯，再与二氯烯酮加成，然后通过扩环反应合成γ-崖柏素的方法。因为原料易得、反应步骤少，这2个方法在工业上是可行的。但是合成方法3使用格氏试剂为反应试剂，需要在严格的无水无氧条件下进行，使用的溶剂需要经过特殊的脱水处理；另外所用甲苯磺酸异丙酯试剂价格昂贵，因此合成方法3在工业上应用存在不利条件。合成方法4是目前最优的合成方法，但是在第1工序中使用了价格较高的氨基钠及无水的溶剂N，N-二甲基甲酰胺；在第3工序中应用了加入晶种(γ-崖柏素)结晶的方法，其产率太低，使得其制备γ-崖柏素的成本较高。

如上所述，到目前为止，仍然缺少一种生产工艺简洁、成本低、符合环保要求的合成γ-崖柏素的方法。

发明内容