[发明专利]氟代氧化膦类化合物及其在正电子发射显像中的应用

说明书

本发明涉及一种应用于正电子发射显像剂制备的氟代氧化膦类化合物及其制备方法，其具有式I所示结构。本发明首次以氟代氧化膦为¹⁸F标记辅助基团，通过¹⁸F‑¹⁹F同位素交换的策略来构建正电子核素探针，这种标记方法条件温和、可直接在¹⁸F^‑水溶液中反应，无需吹干¹⁸F^‑，放射化学产率高、纯化方便、无需高效液相色谱分离纯化，在制备热敏感和溶剂敏感的多肽或蛋白质等生物分子的正电子药物领域具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明涉及一种氟代氧化膦类化合物，特别涉及该化合物在正电子发射显 像剂制备中的应用。

背景技术

正电子发射显像(Positron emission tomography，PET)是目前唯一用解剖形态方式进行功能、代谢和受体显像的技术，具有很高的灵敏度和特异性，可以从 体外无损伤地定量地动态地从分子水平观察药物或代谢物在人体内的生理生化 变化，已成为诊断和指导治疗肿瘤心血管病和神经精神疾病的最优手段。

近年来，基于非碳原子的¹⁸F标记方法越来越多的被用于PET探针的制备， 这类标记方法选择性好、放化产率高(Radiochemical yields，RCYs)，能够获得 高比活度(Specific activity，SA)体内代谢稳定的放射性示踪剂，但是，这类非 碳原子的¹⁸F标记方法存在如下缺点：1)标记反应温高；2)需要在较强酸性下 才能标记；3)标记前体分子量大；4)体内脱氟等等。

P-F键与C-F键的键能相当，可以在室温下有水的情况下被构建。基于P-^18/19F 标记方法的系统研究有望获得一种水相中一步或两步完成多肽、蛋白、敏感分 子等的¹⁸F标记，对于正电子药物、正电子发射分子影像的发展具有重要的意义。

发明内容

本发明通过引入¹⁸F-¹⁹F同位素交换的策略来实现快速、温和的构建P-¹⁸F键。 通过提高位阻来阻止P-F键的水解，通过引入大位阻的叔丁基结构来获得体内 代谢稳定的标记前体。并将此温和的标记方法应用于铃蟾肽(Bombesin)、 c(RGDfK)[环(Arg-Gly-Asp-dPhe-Lys)]和E[P₄-c(RGDfK)]₂等众活性多肽和蛋白 的¹⁸F标记，可望获得一批制备简单、体内稳定性好、高靶向性的新型疾病早期 诊断探针。

本发明的第一目的在于提供一种氟代氧化膦类化合物(应用于正电子发射 显像剂的¹⁸F标记)，其具有如式I所示结构：

其中，R¹和R²各自独立地选自：

其中，p为0-7，m为0-7，n为0-7，X选自-H或-CHO，A选自18或19。

优选R¹和R²各自独立地选自或p为0，m为 0，n为0，X选自-H或-CHO，A选自18或19。

作为一种理想方案，本发明所述氟代氧化膦类化合物为不对称结构；

当所述氟代氧化膦类化合物为不对称结构时，优选，R¹为R²为

作为另外一种理想方案，本发明所述氟代氧化膦类化合物为对称结构；

优选，R¹和R²均选自

更优选，本发明所述氟代氧化膦类化合物选自如下化合物中的一种，A选自 18或19：