[发明专利]一种中间体顺丙烯膦酸的合成方法

说明书

本发明公开了一种中间体顺丙烯膦酸的合成方法，苯、环己烷、丙二烯膦酸、CaCO₃、乙酸铅、Mg(N0₃)·6H₂0、Fe(N0₃)₃·6H₂0和FeC1₂·4H₂0为主要原料，本发明的合成工艺采用丙二烯膦酸在催化剂的作用下由碳酸钙和乙酸铅选择性加氢还原得到顺式丙烯膦酸，然后经过多次萃取洗涤和浓缩得到高收率的精制中间体产物，由于传统催化剂活性较高,丙二烯膦酸中两个双键加氢反应活化能相差不大,因而反应选择性低,易发生过度加氢生成丙基膦酸，采用极性较小的苯和环己烷混合溶剂对丙二烯膦酸进行选择性加氢，故副反应少，选择性与收率大幅提高。

技术领域

本发明涉及一种中间体顺丙烯膦酸的合成方法,属于医药合成领域。

背景技术

磷霉素具有独特的化学结构与抗菌作用机制，与其他抗生素或抗菌药之间不但没有交叉耐药性，而且多数呈现协同作用，不仅对常见非典型和细胞内呼吸道病原菌具有强力活性，可治疗难治性呼吸器官感染、肺癌末期出现严重MRSA与铜绿假单胞一菌混合感染以及癌症等患者危重感染；而且具有很强的抗菌作用以外的生物活性。磷霉素虽在临床上已应用多年，但应用范围尚开发不够，不少人都把眼光注视着新推出的抗菌药物。顺丙烯膦酸CAS：25383-06-6是磷霉素合成的关键中间体。 寻求一种简洁高效的顺丙烯膦酸合成方法非常有必要。

发明内容

本发明的目的在于提供一种中间体顺丙烯膦酸的合成方法，该方法在优化条件下能催化丙二烯膦酸的顺式还原反应,具有较高的产物收率。

一种中间体顺丙烯膦酸的合成方法，包括以下步骤：

步骤1、将1.5gMgFe₂O₄@DIC-LDH催化剂、175ml苯和75ml环己烷混合溶剂及15.1g丙二烯膦酸加入到500mL高压釜中，加入5.0gCaCO₃和0.5g乙酸铅通入H₂置换釜内的空气，来回置换八次，开启搅拌，升温至45℃，通H₂至压力为0.05MPa时进行反应，反应过程中需不断的补充H₂；

步骤2、当釜内停止吸氢时为反应终点，降温、停搅拌然后排气，沉降4h后过滤，旋蒸除去溶剂得粗品；

步骤3、向粗品中加入100ml水，稍稍搅拌，将溶液倒入500ml的分液漏斗中进行分离，用二氯甲烷萃取水相三次，集中的有机相依次用饱和碳酸氢钠的水溶液和水洗涤，有机相干燥，浓缩，残留液进行减压蒸馏，得顺丙烯膦酸。

所述的MgFe₂O₄@DIC-LDH催化剂制备方法如下：

步骤1、称取6.3gMg(N0₃)·6H₂0、4.5gFeC1₂·4H₂0、5.0gFe(N0₃)₃·6H₂0配成150ml混合盐溶液溶解，另取6.0gNaOH和7.4gNa₂CO₃配成100ml碱溶液；

步骤2.将上述碱溶液逐滴滴加入盐溶液中至pH=11，40℃晶化10h，用去离子水洗至中性，并用酒精洗涤，然后于是室温下真空干燥，于900℃的焙烧2h得到命名为MgFe₂O₄；

步骤3、称取2.8gNaOH和6.4gNaDIC加入150ml的去离子水溶解至溶液透明(溶液A)，再加入0.3g磁性核MgFe₂O₄搅拌均匀；