[发明专利]一种乏氧响应聚合物纳米粒及其应用

说明书

本发明涉及一种乏氧响应聚合物纳米粒及其应用。本发明以4,4‑偶氮二苯胺和对苯二甲醛为单体先交联形成共轭聚合物链，并通过非共价作用负载光敏剂和化疗药物，再通过纳米沉淀法形成所述乏氧响应聚合物纳米粒。该乏氧响应聚合物纳米粒可以成功将光敏剂和化疗药物运载至肿瘤细胞，并在光照时产生活性氧实现肿瘤杀伤。纳米粒所含的偶氮键在细胞内的还原酶作用下，可被降解，实现化疗药物释放。另外，光动力治疗过程造成细胞乏氧可以进一步提高药物释放，通过光动力治疗与化学治疗的联合治疗效果，该乏氧响应聚合物纳米粒可实现良好的肿瘤治疗效果。

(一)技术领域

本发明属于纳米材料制备和生物医学领域，具体涉及一种乏氧响应聚合物纳米粒，及其在制备抗肿瘤药物中的应用。

(二)背景技术

癌症是目前全球发病和死亡的主要原因之一，是严重危害人类生命健康、制约社会经济发展的一类主要疾病。利用化学抗癌药物破坏和抑制肿瘤细胞生长的化学治疗，因其高效性及药物针对性，是大部分癌症治疗不可缺少的选择。但是，化学治疗常因化学药物较小分子尺寸、低水溶性而存在某些局限性，如较低的生物利用度、较快血或肾清除速率、非特异选择性、低的肿瘤富集率、严重耐药性、对正常组织副作用等。

纳米技术的发展为生命医学提供了非常丰富的选择和极具创意与高效解决方案。多种纳米载药体系被开发用于高效递送化学治疗药物，可达到提高药物溶解度和稳定性、延长药物半衰期、提高治疗指数及降低免疫原性等目的。

光动力治疗是以光源、光敏剂(PS)、氧气三者相互作用为基础的光敏化治疗方式；激光照射治疗部位时，胞内光敏分子受到激发，发生光敏化作用，产生具有强氧化活性的单线态氧(¹O₂)，破坏胞内的DNA、脂类、蛋白质等生物活性物质，诱导细胞凋亡。其优势在于其非侵入性和相对低的毒副作用:创伤很小、选择性好、毒性低微，对不同细胞类型的癌组织都有效，可重复治疗。然而，大多数小分子光敏剂表现出强疏水性质、低水溶性和较低肿瘤靶向性质。另外，光动力学治疗过程快速耗尽组织氧和扰乱肿瘤血流而导致组织缺氧，降低局部肿瘤组织活性氧物质的产生。这影响光动力治疗效果，限制了在癌症治疗中的临床应用。因此，改善光敏剂的肿瘤递送、利用及缓解光动力引起肿瘤乏氧将可有效提高肿瘤治疗效果，具有较强的科学意义与临床转化价值。

(三)发明内容

本发明的目的在于提供一种乏氧响应聚合物纳米粒及其应用。

本发明利用聚合物纳米药物负载光敏剂，提高了光敏剂在肿瘤部位的富集能力，光照实现光动力治疗；在肿瘤乏氧环境和光动力治疗后引起的乏氧条件下，肿瘤细胞内高表达的还原酶还原降解纳米聚合物链，释放抗癌药物实现化学治疗。通过光动力治疗和化学治疗的联合治疗作用，提高肿瘤治疗效果。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种乏氧响应聚合物纳米粒，以4,4-偶氮二苯胺和对苯二甲醛为单体先交联形成共轭聚合物链，并通过非共价作用负载光敏剂和化疗药物，再通过纳米沉淀法形成所述乏氧响应聚合物纳米粒；所述纳米粒粒径为20～500nm。

所述化疗药物为：喜树碱、阿霉素、紫杉醇、表柔比星、顺铂、卡铂、多西他赛、依托泊苷、柔红霉素、博来霉素、长春碱、甲氨蝶呤吉西他滨、他莫昔芬中的一种或多种。

所述化光敏剂为下列之一：二氢卟吩e6(Ce6)、锌酞菁、铝酞菁、血卟啉、竹红菌素、苯丙卟啉、替莫泊芬、他拉泊芬、红紫素。

所述纳米粒由如下合成方法制备：

(1)将4,4-偶氮二苯胺和对苯二甲醛按1:0.1～100摩尔比(优选1:1)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液中，加入乙酸引发聚合，反应5～120分钟；