[发明专利]一种抗肿瘤耐药的介孔二氧化钛纳米药物组合物及其制备方法

说明书

一种抗肿瘤耐药的介孔二氧化钛纳米药物组合物及其制备方法属于药物制剂领域，该介孔二氧化钛纳米药物组合物以氨基化的介孔二氧化钛为载体，环五肽‑透明质酸ADH‑1‑HA为靶向材料，阿霉素为模型药物。制备方法包括：首先，以透明质酸钠、1‑乙基‑(3‑二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐EDC、N‑羟基琥珀酰亚胺NHS、环五肽ADH‑1为原料，合成抗肿瘤耐药的靶向材料环五肽‑透明质酸ADH‑1‑HA；其次，合成氨基化修饰的介孔二氧化钛纳米粒子；最后，将EDC与NHS加入ADH‑1‑HA溶液后，再加入介孔二氧化钛纳米粒子，反应后得到产物。本发明方法设计合理，制备工艺简单，能够提高对抗耐药肿瘤的杀伤作用，具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，提供了一种抗肿瘤耐药的介孔二氧化钛纳米药物组合物及其制备方法，具体涉及一种主动靶向肿瘤EMT细胞的新型抗肿瘤耐药介孔二氧化钛载药纳米粒及其制备方法。

技术背景

肿瘤细胞耐药是当前导致肿瘤常规化疗失败的主要因素，也是患者预后不良的指标。因此，如何克服肿瘤耐药，对于提高癌症患者的生存率至关重要。上皮间质转化(EMT)与化疗敏感耐药关系的研究是肿瘤化疗领域的前沿课题，也是近期的研究热点之一。有研究证实某些癌细胞在经过诱导产生耐药的同时，发生了从形态到表面标志物的改变，成为具有运动侵袭能力的间质细胞，即发生了上皮间质转化；同样的，某些癌细胞经过诱导后，这些细胞将表达间质分化标志物，同时对化学治疗药物的敏感性下降。因此，针对EMT的治疗有希望克服肿瘤的耐药性。

肿瘤细胞发生EMT时，会失去与基质膜之间的联系，细胞的形态和细胞分子标志物的表达会发生变化。其中，N-钙粘蛋白(N-cadherin)是肿瘤细胞发生 EMT时显著高表达的分子标志物，在肿瘤的早期侵袭与转移中发挥着至关重要的作用。并且，肿瘤细胞中N-cadherin表达的上调会促进肿瘤细胞发生上皮间质转化。因此，下调或是抑制N-cadherin的表达，是解决肿瘤耐药性的一个很有潜力的治疗策略。环五肽ADH-1是一种N-cadherin的拮抗剂，能够选择性地结合并阻断N-cadherin的功能，从而逆转EMT的发生达到克服肿瘤耐药性的目的。

由于具有较好比表面积，适宜的孔径和孔结构以及易于修饰的外表面，二氧化钛在生物医学方面的应用越来越多。在药物递送方面，通常使用介孔二氧化钛作为药物递送载体。此外，二氧化钛在紫外线照射下会产生活性氧ROS，从而对细胞进行杀伤。但是由于紫外线较弱的穿透能力，使得其作为药物递送载体中的应用受到限制。综上，目前还没有一种将众多材料结合在一起用来克服肿瘤耐药的组合物。

发明内容

针对现有技术存在的不足，本发明提供一种抗肿瘤耐药的介孔二氧化钛纳米药物组合物的制备方法。

本发明的技术方案为：

一种抗肿瘤耐药的介孔二氧化钛纳米药物组合物，该介孔二氧化钛纳米药物组合物以氨基化的介孔二氧化钛为载体，环五肽-透明质酸ADH-1-HA为靶向材料，阿霉素为模型药物。所述的靶向材料中的环五肽ADH-1作为发生上皮间质转化的肿瘤细胞中N-cadherin的靶向抑制剂；靶向材料中的透明质酸HA主动靶向递送的靶头分子，可以与高表达CD44受体的肿瘤细胞进行特异性识别，同时HA还作为ADH-1与氨基化的介孔二氧化钛之间的交联剂。

该介孔二氧化钛纳米药物组合物采用氨基化的介孔二氧化钛作为载体，利用其有序的介孔结构，大的比表面积，适宜的孔径，良好的生物相容性以及易于修饰的外表面等特点，对模型药物阿霉素进行高效的包载以及对外表面进行进一步修饰。采用X射线对氨基化的二氧化钛进行照射来避免紫外线照射带来穿透能力不足的问题。同时氨基化的介孔二氧化钛在X射线的照射下也会产生活性氧(ROS)，实现对肿瘤细胞的进一步杀伤。该抗肿瘤耐药的介孔二氧化钛纳米药物组合物对肿瘤EMT细胞具有主动靶向结合与靶向抑制能力，能够有效地克服肿瘤细胞的多药耐药。

上述抗肿瘤耐药的介孔二氧化钛纳米药物组合物的制备方法，包括以下步骤：