[发明专利]一种阿托伐他汀钙合成方法

权利要求书

1.一种阿托伐他汀钙合成方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)将下式5化合物溶于低级脂肪醇和水的混合溶液中，在质子酸催化下反应生成中间体下式4化合物；

(2)式4化合物在甲醇中与碱液作用得到下式3化合物的溶液；

(3)式3化合物的溶液经萃取去除杂质Imp X；

(4)向步骤(3)所得式3化合物的溶液中加入无机碱，加热回流除去杂质Imp F；

(5)将步骤(4)所得溶液中加入醚类或酯类溶剂进行初步萃取，再加入低级烃类溶剂处理得到下式2化合物；

(6)将式2化合物用甲醇和水溶解后滴至氯化钙水溶液中，得到目标产物阿托伐他汀钙，即下式1化合物；

2.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙合成方法，其特征在于：步骤(1)中所述的低级脂肪醇为甲醇，且甲醇与水的体积比为(10～20):1。

3.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙合成方法，其特征在于：步骤(1)中所述的质子酸为盐酸，该盐酸与式5化合物摩尔比为(0.1～0.3):1；反应温度为35～55℃。

4.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙合成方法，其特征在于：步骤(1)反应毕，先降至室温并调节反应体系的pH至5.5～6.5，再进行步骤(2)。

5.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙合成方法，其特征在于：步骤(2)中所述的碱液为体积浓度为10％～35％的氢氧化钠溶液，且甲醇与碱液的体积比为(5～10):1。

6.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙合成方法，其特征在于：步骤(4)中向反应体系中加入无机碱并加热回流对杂质Imp F进行去除，所述的无机碱是氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种。

7.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙合成方法，其特征在于：步骤(5)中所述的醚类或酯类溶剂选自异丙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯，初步萃取时体系pH为4.0～6.0，温度为10～20℃，所述的低级烃类溶剂为含5到8个碳原子的烷烃，优选为正庚烷。

8.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙合成方法，其特征在于：步骤(3)中在去除杂质Imp X前，先将反应体系的pH值调节至10～12，再用甲基叔丁基醚萃取并去除杂质Imp X。

9.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙合成方法，其特征在于：步骤(6)中式2化合物用甲醇和水溶解时温度为45～55℃，溶解后用氢氧化钠调节pH至10.0～12.0。

10.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙合成方法，其特征在于：步骤(6)中氯化钙与式2化合物的摩尔比为(0.50～0.55)：1，温度为40～60℃。