[发明专利]一种阿托伐他汀钙合成方法

说明书

本发明涉及阿托伐他汀钙合成方法，本发明采用价廉易得的Paal‑Knorr关环产物式5化合物，经羟基脱保护、酯水解、盐化得到目标产物阿托伐他汀钙水合物，与现有技术相比，本发明的方法成本低，起始原料价廉易得，降低了生产成本，且经羟基脱保护反应收率95％～98％，酯水解反应收率90％～95％，盐化反应收率92％～95％，大大提高了收率；同时，反应过程中Imp F和Imp X易于去除，避免了Imp F和Imp X残留在反应体系中而导致的收率及纯度低下问题，本发明的纯度可达99.3％～99.8％，且不需要采用操作繁琐、成本较高的柱层析方法纯化产物和其它特殊设备，利于产业化生产。

技术领域

本发明涉及一种阿托伐他汀钙合成方法。

背景技术

阿托伐他汀钙(Atorvastatin Calcium)由Warner-Lambert(华纳-兰伯特，现并入美国辉瑞公司)研发，阿托伐他汀是HMG-CoA还原酶的选择性、竞争性抑制剂，通过抑制肝脏内HMG-CoA还原酶和胆固醇的合成从而降低血浆中胆固醇和脂蛋白水平，并通过增加细胞表明的肝脏LDL受体以增强LDL的摄取和代谢，因而可以有效抑制内源性胆固醇的合成，对原发性高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症和混合型高血脂症等均有效。同时，该药在延缓动脉粥样硬化、减少急性心脑血管疾病的发生方面也发挥着重要的作用。

阿托伐他汀钙水合物化学名为[R-(R，R)]-2-(4-氟苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羰基]-1氢-吡咯-1-庚酸钙盐三水合物，分子式为(C₃₃H₃₄FN₂O₅)2Ca·3H₂O，分子量为1209.42，结构式为：

尽管现有技术中已经报道了多种合成阿托伐他汀钙的方法，但经典的Paal-Knorr法是目前的主流合成方法。即M-4与ATS-9在酸催化下，在90℃条件下反应20h，制备重要关环产物式5化合物，式5化合物经羟基脱保护、酯水解、盐化得到目标产物。然而，通过以上方法合成的阿托伐他汀钙收率较低和产品纯度不高。这主要是因为在制备重要关环产物式5化合物过程中有二胺物杂质存在以及在水解过程中有水解副产物杂质的存在，反应式如下：

可见，采用现有的Paal-Knorr法制备阿托伐他汀钙，制备过程中Imp F和Imp X很难避免，导致产品收率及纯度低。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的现状，提供一种能在制备过程中有效避免Imp F和Imp X残留从而提高纯度及收率的阿托伐他汀钙合成方法。

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种阿托伐他汀钙合成方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)将下式5化合物溶于低级脂肪醇和水的混合溶液中，在质子酸催化下反应生成中间体下式4化合物；

(2)式4化合物在甲醇中与碱液作用得到下式3化合物的溶液；

(3)式3化合物的溶液经萃取去除杂质Imp X；纯度大于98％以上，杂质Imp X小于等于0.05％；

(4)向步骤(3)所得式3化合物的溶液中加入无机碱，加热回流除去杂质Imp F至杂质Imp F小于等于0.05％；

(5)将步骤(4)所得溶液中加入醚类或酯类溶剂进行初步萃取，再加入低级烃类溶剂处理得到下式2化合物；