[发明专利]低分子肝素-抗肿瘤药物静电复合物纳米系统的制备方法及应用

权利要求书

1.一种低分子肝素-抗肿瘤药物静电复合物纳米系统，所述纳米系统包括低分子肝素-抗肿瘤药物静电复合物以及含水溶液；所述的低分子肝素-抗肿瘤药物静电复合物为低分子肝素和抗肿瘤药物形成的静电复合物；所述低分子肝素是由普通肝素解聚制备而成的的肝素或其片段；所述抗肿瘤药物为带有正电荷的两亲性抗肿瘤药物。

2.根据权利要求1所述的低分子肝素-抗肿瘤药物静电复合物纳米系统，其特征在于：

所述的低分子肝素为普通肝素解聚制备而成的、分子量小于7000Da的肝素片段，优选为3000-7000Da的肝素片段；和/或所述的抗肿瘤药物选自喜树碱类、长春新碱类、抗生素类、抗雌激素类抗肿瘤药物；和/或所述的含水溶液选自纯水、5％葡萄糖溶液、生理盐水、磷酸盐缓冲液；和/或

优选地，在低分子肝素-抗肿瘤药物形成静电复合物时，低分子肝素与抗肿瘤药物的质量比为40:1至1:40，优选20:1至1:20，优选15:1至1:2，更优选12:1至1:1.2，更有选10:1至1:1，可选10:1、5:1、2:1、1:1，优选10:1。

3.一种低分子肝素-抗肿瘤药物静电复合物，所述静电复合物具有可自组装形成纳米系统的性质，所述的静电复合物为低分子肝素与抗肿瘤药物通过静电相互作用而形成的复合物；所述低分子肝素选自依诺肝素钠、那屈肝素钠、达肝素钠、速碧林；所述抗肿瘤药物选自盐酸阿霉素、盐酸柔红霉素、枸橼酸托瑞米芬。

4.根据前述权利要求1或2所述的自组装载药系统，所述的载药系统优选为纳米载药系统，所述的载药系统的粒径优选小于1000nm，更优选小于900nm，小于800nm，小于700nm，小于600nm，小于500nm，小于400nm，小于300nm，小于200nm，小于100nm，小于50nm；更优选：30-50nm,或50-100nm，或100-150nm。

5.权利要求3所述的低分子肝素-抗肿瘤药物静电复合物的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：

(1)将低分子肝素溶解于一定量的去离子水中，将抗肿瘤药物溶解于一定量的去离子水中，将低分子肝素溶液与抗肿瘤药物溶液混合搅拌；

(2)离心得到低分子肝素-抗肿瘤药物复合物沉淀，重新分散于二甲基亚砜中，即得低分子肝素-抗肿瘤药物的静电复合物的溶液。

6.根据权利要求1、2或4任一项所述的低分子肝素-抗肿瘤药物静电复合物的自组装纳米系统的制备方法，包括如下步骤：

(1)将低分子肝素溶解于一定量的去离子水中，将抗肿瘤药物溶解于一定量的去离子水中，将低分子肝素溶液与抗肿瘤药物溶液混合搅拌；

(2)离心得到低分子肝素-抗肿瘤药物复合物沉淀，重新分散于二甲基亚砜中，即得低分子肝素-抗肿瘤药物的静电复合物的溶液

(3)移取低分子肝素-抗肿瘤药物静电复合物的二甲基亚砜溶液，逐滴滴入一定体积的去离子水中，并在50～1500rmp下不断搅拌；

(4)用去离子水透析除去二甲基亚砜，即得自组装纳米粒系统；

(5)任选地，通过超滤离心，葡聚糖凝胶柱层析；或任选地与含水溶液混合，得到含水溶液的自组装纳米系统。

7.根据权利要求5所述的制备方法，

步骤(3)中所述的静电复合物的二甲基亚砜溶液与去离子水的体积比为1:1～1:100，优选1:3～1:20,更优选1:10。

8.根据权利要求6所述的制备方法，

步骤(3)中所述的静电复合物的二甲基亚砜溶液与去离子水的体积比为1:1～1:100，优选1:3～1:20,更优选1:10；

步骤(4)中所述的透析时间选自1～24h，优选2～12h，更优选3～6h；

步骤(5)中所述的超滤离心所使用的超滤离心滤膜孔径为1000～100000道尔顿，优选3000道尔顿～50000道尔顿，更优选10000道尔顿～30000道尔顿；和/或所述葡聚糖凝胶型号为G-25至G-200，最优选G-50。