[发明专利]低分子肝素-抗肿瘤药物静电复合物纳米系统的制备方法及应用

说明书

本发明涉及一种低分子肝素‑抗肿瘤药物静电复合物纳米系统的制备及应用：(1)利用低分子肝素极强的负电性与带正电荷的两性抗肿瘤药物之间的静电相互作用，制备了低分子肝素‑抗肿瘤药物的静电复合物；(2)制备得到的静电复合物在水中可自组装形成粒径均一的球形纳米粒。本发明中提供的低分子肝素‑抗肿瘤药物静电复合物纳米系统具有制备方法简单、载药量高的特点，同时具有降低低分子肝素载体的抗凝血、溶血的毒副作用，以及靶向递送抗肿瘤药物、提高抗肿瘤药物药效的作用，体内外肿瘤细胞生长抑制结果均证明该系统具有极好的抗肿瘤效果，具有很好的应用前景。

技术领域

本发明涉及纳米药物制剂技术领域，具体涉及低分子肝素-抗肿瘤药物静电复合物的自组装纳米系统及其制备方法和应用。

背景技术

化疗药物是临床上治疗肿瘤疾病的常用手段之一，但是游离药物在全身无选择性地分布和对细胞的杀伤是化疗药物引起严重毒副作用的重要原因，如盐酸阿霉素可在心脏分布从而引起心脏毒性，严重者可出现心力衰竭，从而大大制约了其应用和发展。

纳米递送系统具有缓释、被动靶向、提高生物利用度、延长体内循环时间、改善药动学行为及减少疾病用药过程中的毒副作用等优点，从而成为近几十年来抗肿瘤药物递送系统研究的重要方向。但是，常见的纳米递送载体中，存在制备过程复杂、载药量低、部分载体材料会引起明显不良反应等缺点，因此限制了其发展和应用

低分子肝素是由普通肝素降解得到的分子量较低的肝素片段，具有良好的生物相容性，除了用作抗凝血制剂外，研究表明低分子肝素在抑制恶性肿瘤增殖、抑制肿瘤新生血管生成以及抑制肿瘤转移和浸润方面，有显著的作用，有望成为一种新的有效地抑制恶性肿瘤的方法。然而，低分子肝素在用作抗肿瘤药物时表现出的出血的毒副作用，是限制其在临床中用于肿瘤抑制的重要因素。

低分子肝素与抗肿瘤药物通过静电相互作用而形成的自组装静电复合物纳米系统，具有纳米给药系统的优势，同时解决了低分子肝素用作载体时存在的出血的副作用，并且具有较高的载药量和良好的稳定性，具有极好的应用前景。

发明内容

本发明克服现有技术的不足，提供一种低分子肝素-抗肿瘤药物静电复合物纳米系统及其制备方法和应用。通过低分子肝素与抗肿瘤药物之间的静电相互作用，可通过简单的方式制备得到两者的静电复合物，进一步通过静电复合物的自组装形成纳米系统，并且通过改变低分子肝素与抗肿瘤药物的质量比可制备高载药量的纳米系统。本发明的目的在于通过低分子肝素与抗肿瘤药物形成静电复合物纳米系统的方式，既保证了抗肿瘤药物的肿瘤抑制作用和肿瘤部位的递送效果，又降低了低分子肝素作为载体的出血副作用。

第一方面，本发明涉及低分子肝素-抗肿瘤药物静电复合物的自组装纳米系统。

一种低分子肝素-抗肿瘤药物静电复合物的自组装纳米系统，所述纳米系统包括低分子肝素-抗肿瘤药物静电复合物以及含水溶液。

优选地所述纳米系统由低分子肝素与抗肿瘤药物通过静电相互作用形成的复合物以及含水溶液组成。

所述的低分子肝素-抗肿瘤药物静电复合物由低分子肝素与抗肿瘤药物通过静电相互作用形成。

所述低分子肝素为普通肝素降解而得到的分子量小于7000道尔顿，优选为3000-7000Kda的肝素片段。所述低分子肝素优选依诺肝素钠、那屈肝素钠、达肝素钠、速碧林。更优选依诺肝素钠。

本发明所述的抗肿瘤药物包括但不限于喜树碱类、长春新碱类、抗生素类、抗雌激素类抗肿瘤药物等。

本发明所述的抗肿瘤药物优选阿霉素或其盐、柔红霉素或其盐、托瑞米芬或其盐。本发明所述的抗肿瘤药物更优选盐酸阿霉素、盐酸柔红霉素、枸橼酸托瑞米芬。