[发明专利]一种科罗索酸脂质体及其制备方法和用途

说明书

本发明属医药技术和纳米医学技术领域，涉及一种科罗索酸脂质体及其制备方法和用途。该脂质体以科罗索酸替代胆固醇作为脂质体膜材组分，与磷脂组合制成载药量高和稳定性好的科罗索酸脂质体，该脂质体中同时兼具脂质体膜材和治疗药物的双重作用。本脂质体能解决科罗索酸吸收差、生物利用度低和难以有效递送等问题，明显改善科罗索酸降糖、抗炎和抗肿瘤的疗效。该脂质体可根据需求装载多种抗肿瘤药物用于抗肿瘤治疗，实现多药靶向共递送，增效减毒、避免多药耐药及协同抗肿瘤作用；其中，制得的盐酸多柔比星‑科罗索酸脂质体的抗癌效果和安全性显著优于上市的盐酸多柔比星脂质体注射液。

技术领域

本发明属于医药技术和纳米医学技术领域，具体涉及一种科罗索酸脂质体及其制备方法和用途。

技术背景

现有技术公开了科罗索酸(corosolic acid，CA)，即2α-羟基熊果酸，是存在于大叶紫薇、枇杷、金莲花等植物中的三萜类化合物。研究发现，CA具有降血糖、减肥、抗肿瘤、抗炎、抗病毒和抗心血管疾病等作用，其中，降糖、抗炎、抗肿瘤活性研究最为深入；CA具有类似胰岛素的生理作用，被称为“植物胰岛素”，其作为防治肥胖症和2型糖尿病新药，已进入美国FDA的Ⅲ期临床药效学评价；CA对多种炎症具有显著的抑制作用，抗炎作用强于抗炎药吲哚美辛和吡罗昔康；CA具有诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤组织的炎症反应、抑制肿瘤相关巨噬细胞的募集，抑制肿瘤干细胞及MDSC的增殖，改善肿瘤微环境等作用；特别是，当CA与化疗药物联用时，能够显著提高抗肿瘤疗效，表现出增效减毒和抗多药耐药的协同治疗作用，这些特性已在多柔比星、5-氟尿嘧啶、顺铂、紫杉醇、喜树碱、索拉菲尼等抗肿瘤药物中得到验证。由此可看出，CA在治疗糖尿病，炎症和抗肿瘤等方面具有明确的治疗效果；然而，CA存在的如，水溶性差，生物利用度低，体内半衰期短等缺陷极大限制了其临床应用。

资料记载了脂质体是由磷脂和胆固醇为膜材制备的具有脂质双分子层结构的纳米尺度或微米尺度的封闭囊泡。作为药物优良的载体，脂质体可将脂溶性药物包封于脂质双分子层内，水溶性药物包封于内水相。脂质体药物具有生物相容性好；提高药物体内外稳定性；降低药物体内清除速度，延长药物作用时间；改善药物生物利用度；使药物具有定向分布的靶向性，进而增强药理作用，降低药物毒性等诸多优点。药物的装载是脂质体制备中的关键问题之一，载药量有限和药物易泄漏常常是脂质体制剂新药开发中面临的难题，由于胆固醇的存在及膜稳定性的需要，脂质体所包封的药物种类与载药量常常受限。

基于现有技术的现状，本申请的发明人拟提供一种科罗索酸脂质体及其制备方法和用途。

发明内容

本发明的目的在于基于现有技术的现状，提供一种科罗索酸脂质体CALP及其制备方法和用途。

本发明能解决科罗索酸水溶性差、生物利用度低和体内循环半衰期短等导致其临床应用受限的问题，特别是，该科罗索酸脂质体CALP可作为抗肿瘤药物的载体，制成靶向抗肿瘤的CALP，实现科罗索酸CA(corosolic acid，CA，)与抗肿瘤药物的联合靶向递送和协同治疗，进而拓展科罗索酸脂质体CALP在肿瘤靶向治疗领域中的应用。

本发明所述的科罗索酸(corosolic acid，CA，)其结构如式Ⅰ所示。

本发明基于科罗索酸CA可完全替代脂质体中胆固醇的作用以及在脂质体中兼具膜材和治疗药物的双重功能的研究实践，能极大地增加科罗索酸在脂质体中的含量，并与磷脂一起形成稳定的科罗索酸脂质体(corosolic acid liposomes,CALP)，尤其由于科罗索酸CA具有胆固醇样的结构，因此具有稳定和调节脂质体膜流动性的作用；并使制得的脂质体可根据临床需求进一步装载多种药物，制成高载药量罗索酸脂质体CALP制剂；该CALP可通过口服、注射或局部等多种途径给药，具有高效、稳定、安全、缓释和靶向的特性。