[发明专利]一种手性4-氯代吡唑啉酮类化合物的不对称合成方法

说明书

本发明公开了一种如式(III)所示的手性4‑氯代吡唑啉酮类化合物的合成方法：以式(I)所示的吡唑啉酮类化合物和式(II)所示的1,3‑二氯‑5,5‑二甲基海因为原料，于手性催化剂的作用下，在有机溶剂中进行不对称氯化反应直至反应完全，反应结束后反应液经后处理得到相应的产物，即式(III)所示手性4‑氯代吡唑啉酮类化合物，这类化合物可以作为一类重要的有机生物活性中间体应用于医药、农药等领域。本发明提供的这种手性氯代吡唑啉酮类化合物高效合成方法，其收率高、不对称选择性好、反应底物范围广泛、反应试剂廉价易得，具有重要的应用价值。

技术领域

本发明涉及一种手性4-氯代吡唑啉酮类化合物的合成方法。

背景技术

不对称催化是当今化学发展最为活跃的领域之一，是开发手性药物、材料及香料等化学品的强大理论基础和学术依据。金属络合物作为最为普遍的化学催化剂，因其高效地催化效能和优异的手性诱导能力受到大家的广泛关注，其催化的不对称反应是现代手性合成的重要策略之一。在手性合成方面取得世人瞩目的成就，有些已被应用于工业生产。在传统的不对称催化过程，往往会出现所需温度条件苛刻以及反应时间长等不利因素，因此开发一种高效温和的不对称合成方法显得十分必要。

以具有生物活性的吡唑啉酮作为核心骨架的化合物广泛存在于很多药物、农药和天然产物中，如：安替比林(phenazone)用于解热镇痛。异丙安替比林(propyphenazone)，用于发热、头痛、神经痛、风湿痛、牙痛等。安乃近(metamizole)，有解毒、镇痛、抗风湿作用，主要用于退热，也用于急性关节炎、风湿性痛、肌肉痛、头痛等。GSK 189075,可以抑制SGLT2，用于治疗糖尿病，等等。这些临床医药、农药和天然产物的分子结构式如下所示：

在药物化学中，含氯的化合物能够增强代谢的稳定性。同时，含氯的手性季碳化合物能够转化为含重要官能团的手性化合物，增加手性吡唑啉酮类化合物的适用范围。因此发展一种高效简单的合成手性4-氯吡唑啉酮类化合物的合成策略显得尤为重要。

发明内容

本发明的目的是提供一种手性4-氯代吡唑啉酮类化合物的高效合成方法。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：

一种如式(III)所示手性4-氯代吡唑啉酮类化合物的合成方法，其特征在于：所述方法具体按照如下步骤进行：

以式(I)所示的吡唑啉酮类化合物和式(II)所示的1,3-二氯-5,5-二甲基海因为原料，于手性催化剂的作用下，在有机溶剂中，在-78～25℃下进行不对称氯化反应直至反应完全，得到反应液，经后处理得到式(III)所示手性4-氯吡唑啉酮类化合物；所述的手性催化剂为以噁唑啉为官能团的手性化合物与铜盐形成的手性络合物；所述的式(I)所示的吡唑啉酮类化合物和式(II)所示的1,3-二氯-5,5-二甲基海因(DCDMH)、手性催化剂的物质的量之比为1：1.0～1.5：0.01～0.2；

式(I)或式(III)中，

R₁为甲基、烯丙基、苄基、3-氯苄基、3-溴苄基、4-甲基苄基、4-氟苄基、4-三氟甲基苄基或2-萘甲基；

R₂为甲基、苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基或4-溴苯基；

R₃为甲基、苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-氰基苯基或4-三氟甲基苯基。

进一步，优选地，所述R₁为苄基、3-氯苄基、3-溴苄基、4-甲基苄基、4-氟苄基或4-三氟甲基苄基；所述R₂为苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基或4-溴苯基；所述R₃为甲基或苯基。