[发明专利]3-羟基-2-苯基丙酸的合成方法

说明书

本发明公开了一种3‑羟基‑2‑苯基丙酸的合成方法。所述方法先将二甲基亚砜、多聚甲醛、碳酸钾粉末、苯乙酸甲酯混合后升温至85～95℃，气相监测反应，当产物托品酸甲酯的GC含量≥70％后，冷却至室温；调节pH至中性，减压蒸馏脱溶；然后在脱溶混合物中加入甲醇，滴加氢氧化钠溶液，反应得到含托品酸钠盐的混合溶液；调节混合溶液的pH为2～3，反应完全得到粗产品；最后将粗产品依次用m_物:m_甲苯＝1:4～6的甲苯、m_物:m_甲苯:m_水＝1:1～2:4～6的甲苯/水、m_物:m_水＝1:4～6的水重结晶得到3‑羟基‑2‑苯基丙酸纯品。本发明采用GC监测反应，快速精确判断控制点，无需提纯托品酸甲酯，减少操作程序，降低生产成本。本发明保证产率达到76.5％以上的同时制得的3‑羟基‑2‑苯基丙酸纯度达到99％以上。

技术领域

本发明涉及一种3-羟基-2-苯基丙酸的合成方法，属于有机合成技术领域。

背景技术

托品酰胺(Tropicamide)，化学名为N-乙基-α-(羟甲基)-N-(4-吡啶甲基)苯乙酰胺，是一种作用迅速的副交感神经阻断剂。该品作为散瞳剂，其作用强度、散瞳效果以及维持时间等各方面均优于其他散瞳剂。

3-羟基-2-苯基丙酸(托品酸)，作为一种重要的医药中间体，是托品酰胺的主要原料目前3-羟基-2-苯基丙酸的主要合成方法如下：(1)托品酸可由苯乙酸甲酯和甲酸乙酯在醇钠作用下缩合得到的a-甲酰基苯乙酸甲酯经KBH₄还原得托品酸甲酯，然后碱性水解得到，收率56％(全国原料药工艺汇编,1980.1141)，通常的合成路线如下：

(2)以苯乙酸甲酯和多聚甲醛为原料，在碳酸氢钠作用下缩合直接得到α-羟甲基苯乙酸甲酯，再经水解得到，总产率为74.4％(汪海波，陈佳辉.托品酸的制备[J].中国医药工业杂志,2004,35(11):645)，合成路线如下：

第(1)种方法步骤多，操作繁琐，产率低。第(2)种方法步骤少，产率相对高一些，是目前常采用的方法，但是产品的纯度只有98％，无法满足工业生产需求，因而附加值不高。

发明内容

本发明的目的在于提供一种保持高产率的同时提高纯度至99％以上的3-羟基-2-苯基丙酸的合成方法。

实现本发明目的的技术方案如下：

3-羟基-2-苯基丙酸的合成方法，包括以下步骤：

步骤1，依次加入二甲基亚砜(DMSO)、多聚甲醛、碳酸钾粉末、苯乙酸甲酯，搅拌均匀后，缓慢升温至85～95℃，保温反应，气相监测，当产物托品酸甲酯的GC含量≥70％后，冷却至室温；

步骤2，在反应液中加入甲酸，调节pH至中性，过滤，减压蒸馏脱溶至二甲基亚砜GC含量≤10％；

步骤3，在脱溶混合物中加入甲醇，缓慢滴加氢氧化钠溶液，滴加完毕后于75～85℃继续反应，反应结束后，减压蒸馏除去甲醇，得到含托品酸钠盐的混合溶液；

步骤4，在含托品酸钠盐的混合溶液中缓慢滴加浓盐酸，滴加过程中控制温度不高于25℃，在pH为2～3条件下，搅拌至反应完全，过滤，干燥，得到粗产品3-羟基-2-苯基丙酸；

步骤5，将粗产品3-羟基-2-苯基丙酸，依次用m_物:m_甲苯＝1:4～6的甲苯、m_物:m_甲苯:m_水＝1:1～2:4～6的甲苯/水、m_物:m_水＝1:4～6的水重结晶，过滤，干燥，得到3-羟基-2-苯基丙酸纯品。