[发明专利]一种黄连素-白杨素药物共晶及其制备方法

说明书

本发明公开了一种黄连素‑白杨素药物共晶及其制备方法，属于药物结晶技术领域。本发明将盐酸黄连素、白杨素和氢氧化钠按比例溶解于乙醇中形成黄连素‑白杨素药物共晶；该共晶结构单元中包括黄连素阳离子、白杨素阴离子和白杨素分子，它们之间的摩尔比为1:1:2，分子式为[C₂₀H₁₈N O₄]⁺[C₁₅H₉O₄]^‑2[C₁₅ H₁₀ O₄]。本发明制备方法简便易行，成本低，晶体产率高；且所制得的药物共晶中白杨素在大鼠中的相对生物利用度相对于纯白杨素有显著提高，其相对生物利用度是纯白杨素的1.7倍。

技术领域

本发明属于药物结晶技术领域，具体涉及一种黄连素-白杨素药物共晶及其制备方法。

背景技术

药物分子的结晶形式是固体药物发挥药效的核心制约因素。对于特定的药物，多晶型、盐形、共晶等不同的结晶形式决定了不同的药学效果，一种结晶形式可能优于另外一种结晶形式。药物共晶不改变药物分子的化学结构，通过分子间的氢键作用能够有效改善药物分子的成药性， 因而成为一种备受重视的药物结晶形态。2015年7月，美国FDA批准诺华制药公司的抗心脏衰竭新药Entresto（沙库巴曲缬沙坦钠片）上市，进一步掀起了药物共晶的研究热潮[Chem. Commun., 2016, 52, 640-655]。缬沙坦是一种已上市20年的抗高血压药物，沙库巴曲是一种未进入临床的脑啡肽酶抑制剂。将两者的钠盐通过氢键结合在一起形成的共晶产品Entresto[CN 200680001733.0]，展现出了卓越的抗心衰效果，成为近二十年来全球慢性心衰治疗领域的突破性创新药物。Entresto的成功问世，为药物共晶的研究提供了全新的思路。药物-药物共晶不涉及分子结构的改变，具有明确的超分子结构，比简单的药物组合具有明显的优势。药物-药物共晶，满足药物专利所要求的新颖性、应用性、明确性，是一类全新的创新药物产品。

白杨素是一种天然黄酮类化合物，具有明确的抗肿瘤活性[Int. J. Mol. Sci.2010, 11, 2188-2199]。黄连素是一种天然的生物碱，具有显著的抑菌作用，是一种经典的治疗肠道感染药物。近年来的研究表明，黄连素还具有显著的抗心律失常、降低血糖及血脂、抗肿瘤作用[Expert Opin. Ther Pat. 2016, 26, 229-243]。因此，将黄连素与白杨素这两种天然产物结合在一起形成的药物-药物共晶，将是一种创新的药物结晶产品。目前尚未有黄连素与白杨素形成的药物共晶的公开报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种黄连素-白杨素药物共晶式，其制备方法简便易行，晶体结构明确，同时包含黄连素和白杨素两种药物活性成分。共晶中白杨素在大鼠中的相对生物利用度比纯白杨素有明显提高，其相对生物利用度是纯白杨素的1.7倍。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：