[发明专利]一种核壳型预装化疗药物栓塞微球及其制备方法

权利要求书

1.一种核壳型预装化疗药物栓塞微球，由两层结构的聚合物构成，具备核壳结构，药物预装在内核中，可预装亲水或亲油性药物，核壳型微球的外壳有助于保持内核药物活性；其制备方法步骤如下：

(1)确定溶液体系

依据所需预载药物的性质和制剂要求，溶液体系分为水/油/水(W/O/W)复乳型和油/水/油(O/W/O)复乳型两种；

对于水溶性药物：适用W/O/W复乳型溶液体系，所述溶液体系由内水相流体、中间油相流体、及外水相流体共同组成；相对于中间油相，内水相为分散相，中间油相为流动相；相对于外水相，中间油相为分散相，外水相则为流动相；

所述内水相流体为含有生物相容性高分子聚合物的水溶液，所述高分子聚合物选取纤维素、壳聚糖、海藻酸钠、葡聚糖、可溶性淀粉、明胶、聚乙二醇(PEG)、γ-聚谷氨酸(γ-PGA)，高分子聚合物溶液的质量分数为0.1-40％，药物溶解于内水相；

所述中间油相流体为含有生物相容性高分子聚合物的油溶液，所述高分子聚合物选取聚乳酸(PLA)、聚乳酸/羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚乙二醇PEG，高分子聚合物溶液的质量分数为0.1-40％，高分子聚合物油溶液的溶剂选用二氯甲烷、碳酸二甲酯等；中间油相流体含有油溶表面活性剂，选取EM90、Span-80；

所述外水相流体为含有表面活性剂的水溶液；

对于油溶性药物：适用油/水/油(O/W/O)复乳型溶液体系，所述溶液体系由内油相流体、中间水相流体、及外油相流体共同组成；相对于中间水相，内油相为分散相，中间水相为流动相；相对于外油相，中间水相为分散相，外油相则为流动相；

所述内油相流体为含有生物相容性高分子聚合物溶液的油溶液，所述高分子聚合物选取聚乳酸(PLA)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚乙二醇(PEG)，高分子聚合物溶液的质量分数为0.1-40％；高分子聚合物溶液的溶剂为二氯甲烷、丙酮、碳酸二甲酯、二甲基甲酰胺；药物溶解于内油相；

所述中间水相流体为含有生物相容性高分子聚合物的水溶液，所述高分子聚合物选取纤维素、壳聚糖、海藻酸钠、聚乙烯醇、葡聚糖、淀粉、明胶、聚乙二醇(PEG)、γ-聚谷氨酸(γ-PGA)等，高分子聚合物溶液的质量分数为0.1-40％；中间水相流体含有水溶性表面活性剂；

所述外油相流体为与水不互溶的有机溶剂，外油相含有油溶性表面活性剂；所述有机溶剂选自C12-18烷烃、硅油、石蜡之一或组合；或天然食用油，优选大豆油、蓖麻油；

(2)W/O/W复乳型或O/W/O复乳型液滴制备

分别将所述内相、中间相和外相流体以各自恒定流量泵入微尺度通道中，在微尺度通道内利用流体的流动聚焦原理形成W/O/W复乳型或O/W/O复乳型液滴；

所述内相、中间相和外相流体通过各自的通道由注射泵控制流量，外相流体流速>中间相流体流速>内相流体流速；所述内相流体的流量范围为0.1-5.0mL/h，所述中间相流体的流量范围为0.5-15.0mL/h，所述外相流体的流量范围为2.0-20.0mL/h；

(3)液滴固化过程

液滴固化过程可选取物理或者化学方法进行固化，固化过程于20-80℃温度下进行，之后静置24小时使固化完全；

(4)洗涤、干燥

将步骤(3)固化后的反应液过滤，收集固体颗粒，分别用有机溶剂、去离子水洗涤，干燥后得到载药栓塞微球。

2.如权利要求1所述的一种核壳型预装化疗药物栓塞微球的制备方法，其特征在于，制备的载药栓塞微球粒径均一、表面光滑、核壳结构/载药可控，微球粒径在10～1000μm范围内可控，偏差小于5％；优选粒径110～950μm，偏差小于4％。

3.如权利要求1所述的一种核壳型预装化疗药物栓塞微球的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)的水溶性药物为水溶性抗肿瘤化疗药物中的一种，选自阿霉素类、诺维本、氮芥、顺铂、柔红霉素、甲氨喋呤、氟脲嘧啶、阿糖胞苷、丝裂霉素、塞替派、长春新碱；

所述步骤(1)的油溶性药物为油溶性抗肿瘤化疗药物中的一种，选自紫杉醇类、人参皂苷。