[发明专利]一种核壳型预装化疗药物栓塞微球及其制备方法

说明书

本发明提供一种核壳型预装化疗药物栓塞微球及制备方法。该方法以水/油/水(W/O/W)复乳型或油/水/油(O/W/O)复乳型乳化微液滴为模板，将含有药物的微小液滴包裹进外层液滴中，内、外层液滴中的高分子聚合物通过物理、化学等手段转化形成内层的核及外层的壳。所形成的核壳结构药物微球由两层结构的聚合物构成，内核含有药物，外壳有助于保持内核药物活性，稳定释药、防止突释、增加安全性。本发明所制备的载药微球粒径范围在10‑1000微米，球形度好，粒径均一(尺寸偏差<5％)、药物包封率高、结构/载药可控。同时，本发明的预装化疗药物栓塞微球制备方法，可为经导管动脉栓塞术的临床应用研究提供新思路。

技术领域

本发明涉及一种核壳型预装化疗药物微球栓塞剂的制备工艺，属于生物医药领域。

背景技术

经导管血管栓塞术(Transarterial embolization,TAE)是将栓塞剂选择性注入病变部位靶血管，阻断血供，从而达到抑制肿瘤生长、消除血管性病变器官功能和止血的目的。1981年Kato首先提出化疗栓塞法，或称经导管动脉化疗栓塞术(Transarterialchemoembolization,TACE)，这种方法是将药物与栓塞剂相结合，兼有栓塞和药物双重作用，更加有效。传统的TACE常用碘油加阿霉素、顺铂或其他化疗药物混合给药。但是，这种方法存在2个主要缺陷：①碘油乳剂的局部沉积有时不能取得令人满意的效果，随着时间的延长，化疗药物对肿瘤组织的细胞毒效应也随之下降；②传统的药物载体是脂质，而化疗药物是水溶性的，这种传统乳剂会导致化疗药物迅速释放入血流中，从而快速进入全身循环系统，增加了全身的不良反应并且降低了局部效能。

近年来随着预装药物栓塞微球制剂-载药微球或称药物洗脱微球(drug-elutingbead，DEB)的出现，这种微球制剂相比化疗药物加栓塞剂的简单方式更有效，药物也能长效缓释，并减小了对其他器官的伤害。例如已经商品化的药物栓塞微球DC bead，国内商品名“达仙球”，以及处于临床前研究阶段的药物栓塞微球，包括5-氟尿嘧啶聚乳酸微球、阿霉素海藻酸钠微球、载平阳霉素的离子交换型微球、顺铂微球以及含有中药成分的复方莪术油微球等。然而无论是商品化还是处于实验阶段的药物栓塞微球，都存在粒径尺寸分布广(如DC Bead分为100～300μm，300～500μm，500～700μm等多个范围)，载药量低且不均匀、易受环境及人为因素影响、释药性能不稳定等问题，因此安全性不容乐观。由于TACE术的超选择性，尺寸不均一易造成非靶向栓塞，引起严重并发症，只有尺寸均一性良好的微球才可确保栓塞特定尺寸的血管。此外对于载药微球，其尺寸均一则释药规律一致，有助于准确判断后续栓塞进程。因此，只有选择适宜尺寸的均一微球，才能更好达到治疗效果。

现有载药栓塞微球粒径尺寸不均一的原因是其制备方法均为大尺度的方式，例如乳化分散法、喷雾干燥法、相分离法等，缺乏对微球尺寸、结构等的有力控制。所得到的微球产品粒径尺寸分布广，很难实现微球的粒径均一性。现有载药栓塞微球载药量低且不均匀、释药性能不稳定的原因除了大尺度制备方式造成的粒径尺寸不均一之外，其以静电吸附作用来载药或直接与高分子聚合物混合来载药也是造成载药不完全、释药性能不稳定的原因之一。

因此，制备尺寸均一、载药/释药可控的新型载药栓塞微球来改善现有载药栓塞微球所存在的问题尤为重要。