[发明专利]一种Click标记合成PET显像剂的微反应器及其制备和反应方法

说明书

本发明公开了一种Click标记合成PET显像剂的微反应器及其制备和反应方法。通过修饰微管内壁以增大其比表面积和吸附能力，将标记物前体化合物和Click标记反应的催化剂固定分散在反应器内壁，加装加热膜和标准接口后，接入微反应合成系统即可使用。由于事先将待标记前体试剂和催化剂固定在反应器中，合成时只要将已标记的叠氮化合物注入反应器即可进行Click反应，省去了转移试剂的操作并避免管路污染，减少了反应后处理的操作量，从而缩短了合成操作时间。该反应器加工成本低，可以一次性使用，避免合成不同显像剂时交叉污染。使用该反应器可进行其它Click标记糖和多肽的合成。

技术领域

本发明涉及一种Click标记合成PET显像剂的微反应器，该反应器可以用于合成同位素标记PET显像剂。

背景技术

PET(positron emission tomography，正电子发射断层显像)是一种全新的无创核医学分子影像技术，它利用放射性示踪的原理，根据使用不同的放射性同位素标记显像剂(PET 显像剂)，高度敏感的显示组织器官生理、生化方面的改变。显像剂是PET与核医学的关键，PET所采用的显像剂是用放射性核素¹¹C、¹³N、¹⁵O、¹⁸F(类氢)等标记的药物，因所用放射性核素的半衰期短，不可能作为商品购置储存，所以在进行PET显像时，必须在生产放射性核素现场尽快标记合成制备PET显像剂，并在限定的时间内就地就近使用。由于每次使用的显像剂的用量极微(通常相当于近纳摩尔量级)，且要求合成、纯化耗时尽量短，因此这种快速超微量合成制备对工艺、设备及其自动化控制的要求极高。

叠氮与炔的1，3-偶极环加成反应是点击化学(Click Chemistry)中的代表性反应，具有反应速度快、条件温和、操作简单，对氧和水不敏感，反应选择性和产率高的优点。由于生成的三氮唑连接基团具有良好的生物相容性，使点击化学辅基标记(Clicklabeling) 策略在PET显像剂和生物标记合成中得到了广泛应用，而铜催化的叠氮和端炔的环加成反应(CuAAC)是最经典最成熟的应用于分子影像学中的方法。

在微反应器中进行PET显像剂的合成具有显著优势。首先，微反应器合成系统可以操控非常小的反应体积，因此反应物的相对浓度高，反应速率快，从而可以大大降低底物的使用量，降低纯化的难度。其次，可以极大的缩短合成时间，真正实现按需生产。第三，能显著提高反应的放化产率。第四，反应体系小，降低防护成本，提高安全性。第五，反应芯片功能扩展性强，可以充分满足科研需要。

目前用于合成PET显像剂的微反应器主要有微流控芯片反应器、连续流微管反应器和微池型反应器等几类。在由程序控制的合成过程中，参与反应的试剂和催化剂的溶液通过管路注入反应器，消耗时间，增加了反应体系的体积和操作量，并延长了合成制备的时间。

发明内容

在现有的程序控制合成过程中，参与反应的试剂和催化剂的溶液按照合成工艺流程通过管路注入反应器，消耗时间，增加了反应体系的体积和操作量，并延长了合成制备的时间。本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种Click标记合成PET显像剂的微反应器，该反应器可以用于合成同位素标记PET显像剂。

本发明具体采用的技术方案如下：

Click标记合成PET显像剂的微反应器，该微反应器主体为金属或玻璃的中空管体，所述的中空管体内壁通过修饰形成凹凸不平的非光滑表面；中空管体内壁上分散固定有Click 标记物前体化合物和标记反应的催化剂。该微反应器中由于事先将待标记前体试剂和催化剂固定在反应器中，合成时只要将已标记的叠氮化合物注入反应器即可进行Click标记反应，省去了转移试剂的操作并避免管路污染，减少了反应后处理的操作量，从而缩短了合成操作时间。该反应器加工成本低，可以一次性使用，避免合成不同显像剂时交叉污染。