[发明专利]一种右旋羟氧吡醋胺的制备方法

权利要求书

1.一种右旋羟氧吡醋胺的制备方法，采用以下路线制得：

其中，R₁为C₁-C₆的烷基，R₂为C₁-C₆的烷基；所述C₁-C₆的烷基为甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环戊基或苄基；

制备过程为：

步骤(1)：先将R-4-氨基-3-羟基丁酸与5～20倍重量的R₁—醇混合，然后加入氯化亚砜在0～55℃下反应1～5小时，R-4-氨基-3-羟基丁酸与氯化亚砜的摩尔比为1：1～2；获得含有中间体II的醇溶液，然后从含有中间体II的醇溶液中收集中间体II；

步骤(2)：中间体II与溴代乙酸酯在催化剂的作用下反应制得中间体I，其中催化剂为三乙胺、吡啶或二甲基吡啶，反应溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、醋酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、丁酮或丁酸乙酯中的一种或几种组合，反应温度为5～65℃，反应时间为4.5～10小时，中间体II与溴代乙酸酯的摩尔比为：1:1～3，中间体II与所述碱催化剂的摩尔比为：1:2～3；

步骤(3)：中间体I在甲苯中以温度为55～133℃反应时间为2.5～9小时；反应结束后将反应液加水萃取，然后在水相中加入二氯甲烷再次萃取，收集萃取后的二氯甲烷，浓缩得到(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯；

步骤(4)：(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯在20～30℃下与质量百分浓度为25％～28％的浓氨水或甲醇氨气溶液反应8～12小时，然后收集右旋羟氧吡醋胺粗品，然后纯化即得。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述R₁为甲基、乙基、异丙基或正丙基；R₂为异丙基、正丙基、异丁基、正丁基或叔丁基。

3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述右旋羟氧吡醋胺采用如下步骤纯化：将右旋羟氧吡醋胺粗品溶于盐酸或乙酸中，不断搅拌，升温至50～80℃保温0.5～2.5h，用碱调pH值至7～8，加入活性炭脱色，过滤，将滤液移至结晶器中，向结晶器中流加盐酸或乙酸体积1/3～1/2的乙腈，养晶1～3h，然后用碱调pH值至7～8，抽滤，滤渣干燥，即得。

4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，当使用盐酸溶解右旋羟氧吡醋胺时，所述盐酸的质量浓度为≥30％，盐酸与右旋羟氧吡醋胺的重量比为1～3：1。

5.如权利要求3所述的方法，其特征在于：上述方法中，当使用乙酸溶解右旋羟氧吡醋胺时，所述乙酸的质量浓度为≥80％，乙酸与右旋羟氧吡醋胺的重量比为3～5：1。

6.如权利要求3-5任一项所述的方法，其特征在于：所述不断搅拌的搅拌速度为200r/min～300r/min。

7.如权利要求3-5任一项所述的方法，其特征在于：所述干燥为在20～40℃，相对湿度为70-90％的条件下干燥3-5h。

8.如权利要求3-5任一项所述的方法，其特征在于：所述碱是质量浓度为10～20％的氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液。

9.如权利要求3-5任一项所述的方法，其特征在于：所述乙腈的流加速度为3～6mL/min。

10.一种右旋羟氧吡醋胺的制备方法，采用以下路线制得：

其中，R₁为甲基、乙基、异丙基或正丙基；R₂为异丙基、正丙基、异丁基、正丁基或叔丁基；

制备过程为：

步骤(1)：先将R-4-氨基-3-羟基丁酸与5～20倍重量的R₁—醇混合，然后加入氯化亚砜在0～50℃下反应1～5小时，R-4-氨基-3-羟基丁酸与氯化亚砜的摩尔比为1：1～2；获得含有中间体II的醇溶液，然后从含有中间体II的醇溶液中收集中间体II；

步骤(2)：中间体II与溴代乙酸酯在催化剂的作用下反应制得中间体I，其中催化剂为三乙胺、吡啶或二甲基吡啶，反应溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、醋酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、丁酮或丁酸乙酯中的一种或几种组合，反应温度为10～40℃，反应时间为5～8小时，中间体II与溴代乙酸酯的摩尔比为：1:1～3，中间体II与所述碱催化剂的摩尔比为：1:2～3；

步骤(3)：中间体I在甲苯中以温度为78～120℃反应时间为4～8小时；反应结束后将反应液加水萃取，然后在水相中加入二氯甲烷再次萃取，收集萃取后的二氯甲烷，浓缩得到(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯；

步骤(4)：(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯在20～30℃下与质量百分浓度为25％～28％的浓氨水或甲醇氨气溶液反应8～12小时，然后收集右旋羟氧吡醋胺粗品，然后将右旋羟氧吡醋胺粗品溶于盐酸或乙酸中，不断搅拌，升温至60～80℃保温0.5～3h，用碱调pH值至7～8，加入活性炭脱色，过滤，将滤液移至结晶器中，向结晶器中流加乙腈，流加速度为3～6mL/min，之后养晶1～3h，然后用碱调pH值至7～8，抽滤，滤渣干燥，即得；所述流加乙腈的体积为盐酸或乙酸体积的1/3～1/2；所述盐酸的质量浓度为≥30％，盐酸与右旋羟氧吡醋胺的重量比为1～3：1；所述乙酸的质量浓度为≥80％，乙酸与右旋羟氧吡醋胺的重量比为3～5：1；所述搅拌速度为150r/min～350r/min；所述碱是质量浓度为10～20％的氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液；所述干燥为在20～40℃，相对湿度为70-90％的条件下干燥3-5h。