[发明专利]一种右旋羟氧吡醋胺的制备方法

说明书

本发明提供了一种右旋羟氧吡醋胺的制备方法，该方法将(R)‑4‑羟基‑2‑氧‑1‑吡咯烷乙酸酯氨解制得右旋羟氧吡醋胺粗品，然后用特定的酸碱调节结晶制备得到高纯度右旋羟氧吡醋胺，得到的粉末右旋羟氧吡醋胺在室温和相对湿度为0‑95%条件下均可稳定存在，不会发生转晶，且流动性好，在常规溶剂（如水、甲醇、DMSO等）中溶解性好，制剂工艺适应性高，适合制成多种药物组合物。本发明用特定的酸碱调节结晶制备得到高纯度右旋羟氧吡醋胺，纯化时间短，非常适合工业上连续性生产，贴近企业生产实际。

技术领域

本发明涉及右旋羟氧吡醋胺，具体涉及一种右旋羟氧吡醋胺的制备方法。

背景技术

羟氧吡醋胺，CAS号为62613-82-5，由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成，1987年上市的新一代脑代谢改善药，可促进磷酰胆碱和邻酰乙醇胺合成，促进脑代谢，通过血脑屏障对特异性中枢神经通路有刺激作用，改善智力和记忆。研究表明(CN 106166150A)，羟氧吡醋胺右旋体(右旋羟氧吡醋胺，CAS 68252-28-8)在镇静，抗癫痫领域有特殊的生物学活性，并且其毒性低，药物安全范围大，有望成为现有的高毒性抗癫痫类药物的替代品。在未发现右旋羟氧吡醋胺具有抗癫痫活性之前，本行业技术人员普遍认为羟氧吡醋胺的左旋体更适合开发成促智药物，而把右旋羟氧吡醋胺当做杂质来处理。研究发现，目前作为杂质对照品的市售右旋羟氧吡醋胺在湿度较大的地方不稳定，保存条件较为苛刻，同时也不利于制剂工艺的开展。

发明内容

为了解决现有技术中的问题，本发明的目的在于提供一种右旋羟氧吡醋胺的制备方法。

除特殊说明外，本发明所述份数均为重量份，所述百分比均为质量百分比。

本发明的目的是这样实现的：

本发明右旋羟氧吡醋胺的制备方法，采用以下路线制得：

其中，R1为C₁-C₆的烷基，R₂为C₁-C₆的烷基。

上述方法中，所述C₁-C₆的烷基优选为甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环戊基或苄基。

制备过程为：

步骤(1)为先将R-4-氨基-3-羟基丁酸与5～20倍重量的R₁—醇混合，然后加入氯化亚砜在0～55℃下反应1～5小时，R-4-氨基-3-羟基丁酸与氯化亚砜的摩尔比为1：1～2；获得含有中间体II的醇溶液，然后从含有中间体II的醇溶液中收集中间体II。

步骤(2)为中间体II与溴代乙酸酯在催化剂的作用下反应制得中间体I，其中催化剂为三乙胺、吡啶或二甲基吡啶，反应溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、醋酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、丁酮或丁酸乙酯中的一种或几种组合，反应温度为5～65℃，反应时间为4.5～10小时，中间体II与溴代乙酸酯的摩尔比为：1:1～3，中间体II与所述碱催化剂的摩尔比为：1:2～3。

步骤(3)为中间体I在甲苯中以温度为55～133℃反应时间为2.5～9小时；反应结束后将反应液加水萃取，然后在水相中加入二氯甲烷再次萃取，收集萃取后的二氯甲烷，浓缩得到(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯。

步骤(4)为(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯在20～30℃下与质量百分浓度为25％～28％的浓氨水或甲醇氨气溶液反应8～12小时，然后收集目标产物粗品，然后纯化制得高纯度右旋羟氧吡醋胺。