[发明专利]樟脑基嘧啶类化合物的合成及其抗肿瘤活性

说明书

本发明公开了樟脑基嘧啶类化合物及其制备方法和抗肿瘤活性研究。本发明利用樟脑为原料，在碱性催化条件下，分别与不同的芳香醛进行羟醛缩合反应得到系列α，β‑不饱和酮，再经叔丁醇钾催化，与盐酸胍发生成环反应得到系列樟脑基嘧啶类化合物，并对所合成的樟脑基嘧啶类化合物进行了抗肿瘤活性的研究。实验表明，樟脑基嘧啶类化合物对人多发性骨髓瘤细胞(RPMI‑8226)、人乳腺癌细胞(MDA‑MB‑231)和人非小细胞肺癌细胞(A549)具有较好的抑制活性，且对正常细胞人胃粘膜细胞(GES‑1)毒性较小，具有潜在的抗肿瘤应用价值。

技术领域

本发明属于有机合成和药物合成技术领域，涉及樟脑基嘧啶类化合物的合成及其抗肿瘤活性。

背景技术

肿瘤一直是危害人类健康的头号杀手，所以抗肿瘤药物一直是新药研发的重点。由于天然产物结构的多样性和广泛的生理活性，从天然产物中获取抗肿瘤药物成为国内外开发抗肿瘤药物的热门领域。樟脑是我国丰产的一种天然产物，化学名为2-莰酮，通过重排反应、C上的官能作用以及C-C键的断裂，樟脑可以作为光学活性化合物的理想原料，其在手性催化领域研究较多，但将其引入医药领域的研究相对较少。

嘧啶类化合物是一类重要的生物内源性物质，核酸中有三种嘧啶衍生物：胸腺嘧啶(thymine)、胞嘧啶(cytosine)和尿嘧啶(uracil)，而嘧啶类化合物的结构中可修饰位点较多，大量的嘧啶类化合物可被合成，利用生物电子等排等原理与核酸中的嘧啶形成拮抗作用干扰抑制菌类、肿瘤细胞或虫类等生物体中核酸的合成，因此在农药和医药领域有着广泛的研究和应用。近年来，随着嘧啶类化合物的深入研究，大量的嘧啶类抗肿瘤药物被报道，但由于毒副作用较大，只有少量能进入临床试验。

发明内容

发明目的：针对现有技术中存在的不足，本发明的目的在于探求一种由天然产物樟脑为原料制得的具有潜在抗肿瘤活性并且低毒的嘧啶类化合物。本发明的另一目的是提供一种樟脑基嘧啶类化合物的制备方法。本发明还有一目的是提供一种樟脑基嘧啶类化合物的应用。

技术方案：

樟脑基嘧啶类化合物，该类化合物的结构通式为：

式中：R分别为2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4- 氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、 2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、4-二甲氨基苯基、4-硝基苯基、苯基等基团。

所述的樟脑基嘧啶类化合物的制备方法，包括如下工艺步骤：

(1)采用樟脑为起始原料，叔丁醇钾为催化剂，与不同的芳香醛进行羟醛缩合反应得到3-芳亚甲基樟脑类化合物；

(2)3-芳亚甲基樟脑类化合物与盐酸胍在叔丁醇钾催化下经缩合环化反应，得到樟脑基嘧啶类化合物。

所述的3-芳亚甲基樟脑类化合物的制备方法，具体合成步骤如下：

1)在配有磁力搅拌器、温度计和回流冷凝管的50ml三口烧瓶中，依次加入樟脑(8mmol)，叔丁醇(35mL)和叔丁醇钾(8～16mmol)，开启搅拌器；

2)待樟脑和叔丁醇钾溶解后加入芳香醛(10mmol)，加热回流反应数小时，至樟脑转化率达到95％以上(GC跟踪检测)；

3)反应结束后，反应液经浓缩除去叔丁醇后，加入乙酸乙酯，分别用蒸馏水和饱和食盐水洗涤至中性，再用无水的Na₂SO₄干燥，经过滤、浓缩后得3-芳亚甲基樟脑粗产物；

4)粗产物经甲醇重结晶后得到3-芳亚甲基樟脑类化合物。