[发明专利]一种2,4,6-三氟苄胺的合成方法

说明书

本发明涉及一种2,4,6‑三氟苄胺的合成方法，主要解决其有效合成方法缺乏的技术问题。本发明合成方法包括以下步骤：向1,3,5‑三氟苯、多聚甲醛和氯化锌的硫酸、醋酸混合液中，持续通入氯化氢气体生成化合物1；化合物1与乌洛托品反应，生成季铵盐化合物2；化合物2在甲醇和浓盐酸中水解，生成目标化合物3。本发明合成步骤简短、操作简单、生产成本低，产品纯度高、收率高，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及到2,4,6-三氟苄胺的合成。

背景技术

2,4,6-三氟苄胺（CAS：214759-21-4）是一种重要的医药、农药中间体，其中一个用途是合成抗艾滋病药物Bictegravir。目前关于该化合物合成的报道较少，主要合成路线有：

中国专利申请CN104610068，以1,3,5-三氟苯为原料，经过正丁基锂醛基化、硼氢化钾还原、氯化亚砜氯代、乌洛托品烷基化成盐和水解等一系列反应得到2,4,6-三氟苄胺，此工艺路线繁琐，操作难度较大，不利于工业化生产。中国专利申请CN107778183，以五氯苯腈为原料，与无水氟化钾反应得到3,5-二氯-2,4,6-三氟苯腈；3,5-二氯-2,4,6-三氟苯腈中加入有机碱、第一催化剂，通入氢气，经脱氯氢解得到2,4,6-三氟苯腈；2,4,6-三氟苯腈中加入酸、第二催化剂，通入氢气，经氰基还原得到2,4,6-三氟苄胺，其中脱氯氢解和氰基还原两步总收率低于60%，文献还给出3,5-二氯-2,4,6-三氟苯腈一步催化氢化还原得到2,4,6-三氟苄胺，但收率低于30%。中国专利申请CN106349083，直接以2,4,6-三氟苯腈为原料，在甲醇、氨水中，以Raney-Ni为催化剂，通入氢气，高压氢化得到2,4,6-三氟苄胺。以上工艺都涉及到高压氢化和危险催化剂Raney-Ni的使用，操作条件比较苛刻。

发明内容

本发明的目的是提供一种2,4,6-三氟苄胺的合成方法，主要解决其有效合成方法缺乏的技术问题。

本发明技术方案为：一种2,4,6-三氟苄胺的合成方法，其特征是包括以下步骤：第一步，向1,3,5-三氟苯、多聚甲醛和氯化锌的硫酸、醋酸混合液中，持续通入氯化氢气体生成化合物1；第二步，化合物1与乌洛托品反应，生成季铵盐化合物2；第三步，化合物2在甲醇和浓盐酸中水解，生成目标化合物3。

合成线路如下：

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第一步反应持续通入氯化氢气体，温度为40-70℃，优选50℃，反应时间为12-24小时，优选16小时；第二步反应在回流下反应，第三步反应温度为40-70℃，优选60℃。

本发明的有益效果是：以1,3,5-三氟苯为原料，经氯甲基化、烷基化和水解合成2,4,6-三氟苄胺的合成方法未见公开报道。本发明第一步持续通入氯化氢气体的同时，优选控制反应温度为50℃，得到高纯度的化合物1，产率提高了30%，达到了意料不到的技术效果；在回流条件下得到化合物2，浓缩干后直接用于下一步反应，无需其它处理方式，大大简化了操作流程。和已报道的方法相比，本发明反应条件简单，不涉及危险反应和危险试剂。

具体实施方式

实施例1：

步骤1：