[发明专利]9-氮(6’-氨基)己基杂双环[3.3.1]壬烷偶联罗丹明B类化合物及用途

说明书

本发明公开了一种9‑氮(6’‑氨基)己基‑9‑氮杂双环[3.3.1]壬烷偶联罗丹明B类探针化合物，其结构式为：R为H、F、Cl、Br、I、NO₂。本发明还同时公开了其制备方法：在有机溶剂中，在催化剂的作用下，将罗丹明与N‑羟基琥珀酰亚胺混合后反应，得到罗丹明B‑N‑琥珀酰亚胺酯；在有机溶剂中，将9‑氮(6’‑氨基)己基‑9‑氮杂双环[3.3.1]壬烷‑3α‑烷基氨基甲酸苯酯与罗丹明B‑N‑琥珀酰亚胺酯混合后反应，得产物。本发明的产物能用于作为区别乳腺正常细胞与肿瘤细胞的诊断试剂。

技术领域

本发明属于化合物制备技术领域，具体涉及一种9-氮(6’-氨基)己基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷偶联荧光类探针化合物(即，9-氮(6’-氨基)己基杂双环[3.3.1]壬烷偶联罗丹明B类化合物)及其制备法与应用。

背景技术

正常细胞与肿瘤细胞在外表上通常没有明显的区别。目前大多用分子生物学技术与方法测定基因是否发生突变或特异性标志蛋白或分泌物表达量增减来确定是正常细胞还是肿瘤细胞。这些方法所用的仪器及试剂昂贵，操作过程复杂。因此，测试费用高，难以在临床检测中广泛使用。在肿瘤临床医学活检样品中大多数情况下正常细胞与肿瘤细胞并存，上面所述方法难以区别指定细胞是肿瘤还是正常细胞。Sigma-1受体是由223个氨基酸构成的具有两个跨膜结构的蛋白质，分子量为25kDa，其在体内分布广泛，存在于中枢神经系统、内分泌系统、免疫系统和某些周边组织中，可能在调节神经、内分泌和免疫应答中起着重要作用。Sigma受体为一类存在于多种肿瘤组织和正常组织中的独特的受体。经研究表明至少有两种类型的sigma受体已被确定，即sigma-1型和sigma-2型受体。研究发现，sigma-2受体是由176个氨基酸构成的跨膜蛋白质，分子量21.5kDa，在多种肿瘤细胞株包括乳腺癌、胰腺癌、膀胱癌、肺癌等细胞中高丰度表达，参与调节肿瘤细胞的生长、迁移转化、凋亡等重要生理功能过程，是肿瘤细胞表达的结合位点，且其配体能够提供一种选择性抗癌症疗法的有效机制。研究发现sigma-2受体在生长期肿瘤细胞中的表达量是在普通细胞及静息肿瘤细胞中表达量的十倍之多，这一特点使sigma-2受体被认为是肿瘤繁殖状态的生物标志物。因此推动了人们对sigma-2受体作为一种癌症治疗的潜在靶点的研究。故，能和sigma-2受体特异性结合的配体可以作为靶向运载体。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种具有发射荧光功能的9-氮(6’-氨基)己基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷偶联罗丹明B类探针化合物及其制备方法与应用。

为了解决上述技术问题，本发明提供一种9-氮(6’-氨基)己基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷偶联罗丹明B类探针化合物，其结构式如(I)所示：

其中，R为H、F、Cl、Br、I、NO₂。

本发明还同时提供了上述化合物的制备方法，总体反应式如下所示：

具体包括如下步骤：

1)、在有机溶剂Ⅰ中(以有机溶剂为反应介质)，在催化剂的作用下，将罗丹明与N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)按照1:1～4的摩尔比混合后于30～55℃反应1～3小时，得到罗丹明B-N-琥珀酰亚胺酯；

所述催化剂与罗丹明B的摩尔比1:0.8～100；

所述罗丹明为罗丹明B或罗丹明B取代衍生物；

2)、在有机溶剂Ⅱ中，将9-氮(6’-氨基)己基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3α-烷基氨基甲酸苯酯与罗丹明B-N-琥珀酰亚胺酯按照1:1～3的摩尔比混合后于20～40℃反应2～4小时，得到9-氮(6’-氨基)己基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3α-烷基氨基甲酸苯酯偶联罗丹明B。