[发明专利]制备氢溴酸依他佐辛的中间体及其制备方法

说明书

本发明涉及制备氢溴酸依他佐辛的中间体及其制备方法。具体地，本发明公开了一种制备氢溴酸依他佐辛的关键中间体4、5、6、7和8及其制备方法。采用这些中间体来制备氢溴酸依他佐辛的方法操作简便、条件温和，非常适合工业化生产。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体地，本发明提供了用于制备氢溴酸依他佐 辛的中间体及其制备方法。

背景技术

氢溴酸依他佐辛是由日本科研株式会社(Nihon lyakuhin Kogyo Co.,Ltd) 开发，主要用于治疗手术后疼痛以及癌症疼痛等。氢溴酸依他佐辛为阿片受体 的部分激动剂，作用于K受体，选择性拮抗的方式阻断突触后受体，阻断传递疼 痛信息的信使。在镇痛效果方面，依他佐辛的镇痛疗效是喷他佐辛的1-2倍。其 结构式如下：

目前，拆分路线仍然是氢溴酸依他佐辛工业化合成的主要路线。

日本专利JP59130872/JP60109555/JP64061447(EP384917)报道了一条如 下路线：以4-溴苯甲醚(I-2)为原料，经格氏反应再与1.3-溴氯丙烷偶联制得 I-3，再经格氏反应、亲核加成反应制得I-4，I-4在三氯化铝催化下发生分子 内关环反应制得I-5，I-5在丙酮中经L-酒石酸拆分得到I-6，I-6经乙酰基保护 得到I-7，I-7经三氧化铬/乙酸氧化制得I-8,I-8在氢氧化钾/甲醇中脱乙酰基 保护基得到I-9,I-9经曼尼希缩合反应得到关环产物I-10,I-10经硼氢化钠还 原得到I-11，再经钯/碳催化下氢气还原制得I-12,I-12经47％氢溴酸脱甲基， 成盐制得终产品氢溴酸依他佐辛(1)。该路线经过拆分步骤伴随生成的大量异构 体被丢弃，不利于节省成本和原子经济性原则，同时该路线步骤比较长，操作 比较繁琐(尤其前两步为格氏反应)，收率较低。

日本佐基制药有限公司公布了一条拆分路线专利TW201718507A，该路线如 下：以II-2为原料，经碘甲烷甲基化制得II-3,II-3与对甲氧基苄基氯在LDA 条件下发生亲电取代反应制得II-4，II-4经Red-Al还原、与对氨基苯甲酸成盐 制得II-5，II-5在酸性条件下脱保护基得到II-6，II-6与甲基氯化镁发生加成 反应制得II-7,II-7在酸性条件下脱羟基制得II-8和II-9，再经关环反应制得 II-10，II-10经R-扁桃酸拆分制得II-11，再在48％氢溴酸条件下脱甲基制得氢 溴酸依他佐辛(1)。该路线在倒数第二步拆分更是合成效率低，增加了成本，违 反了绿色化学和原子经济性的原则，同时步骤比较长，操作比较繁琐。

也有文献利用有机金属催化、酶催化等方法对依他佐辛的不对称合成进行 了尝试，它们报道在J.Am.Chem.Soc.,1993,115,8477；J.Org.Chem.1995, 60,1265-1270；Heterocycles,1996,43,113；Chem.Asian J.2012,7, 2543–2546等杂志上。这些方法存在着较多的缺陷：试剂昂贵，反应条件苛刻， 操作过于繁琐，收率较低以及难于放大等。

因此，本领域仍然需要研发成本较低、操作简便并适合大规模工业化生产 的氢溴酸依他佐辛制备方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种反应温和、成本较低、操作简便的适合大规模 工业化生产的氢溴酸依他佐辛不对称制备方法。

本发明的目的还在于提供一系列用于制备氢溴酸依他佐辛的中间体化合 物。

本发明提供了用于制备氢溴酸依他佐辛的中间体化合物，结构如下所示：

本发明提供了一种化合物4的制备方法，包括步骤：在溶剂中，在碱性条件 下，在相转移催化剂3的催化下，化合物2与XCH₂CN进行不对称烷基化反应，从 而形成化合物4；