[发明专利]一种抗肿瘤药物的注射剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种抗肿瘤药物注射剂及其制备方法。该注射剂包含：活性成分、表面活性剂，聚乙二醇、抗氧剂和乙醇，所述的活性成分为微管蛋白抑制剂，具有(I)所示的结构式。本发明解决了该类化合物成药难的问题，并且具有易于工业化生产，质量可控，无需专用溶剂稀释即可使用，乙醇含量少，安全性好等优点。

技术领域

本发明涉及一种抗肿瘤药物注射剂及其制备方法。

背景技术

中国专利申请CN106565686公开了具有(I)所示结构的微管蛋白抑制剂及其应用：

其中，n独立表示0～5的整数，条件是n≤5，A表示单取代或多取代的基团，所述基团选自H、C_1～20烷基、C_1～20烃基、C_1～20酰氨基、C_1～20酰氧基、C_1～20烷酰基、C_1～20烷氧羰基、C_1～20烷氧基、C_1～20烷氨基、C_1～20烷羧氨基、芳酰基、芳烷酰基、羧基、氰基、卤素、羟基、硝基和甲基噻吩基。

此类化合物包括如表1所示的1～13：

表1

从结构上看，中国专利申请CN106565686公开的上述代表性化合物的结构相近，主要是在苯基上进行不同取代，化合物性质极为近似。例如，存在较多的氢键供体(6个及以上)，分子内还存在大共轭体系，这种大共轭体系一方面形成很强的π-π堆叠，另一方面刚性平面构型对分子间氢键形成和强化非常有利。所以该系列化合物的一个明显特征是非常容易结晶，并且晶格能很高，熔点超过300℃。上述所说的氢键及π-π堆叠相互作用最终使得化合物的溶解性很差。例如，测定上述系列化合物在水中的溶解度都小于0.1μg/ml，在绝大多数的有机溶剂中室温时的溶解度都小于2mg/ml，在DMSO，DMF等良溶剂中室温下溶解度也只有100-200mg/ml。另外，测定在大豆油、葵花籽油、蓖麻油、橄榄油、油酸乙酯、中链甘油三酯等油脂中几乎不溶。

成盐是提高难溶性化合物在水中溶解度的一种常规方法。中国专利申请CN106565686公开的系列化合物结构中的咪唑环具有一定的碱性似乎能够与酸成盐，但由于共轭体系的电子分散效应，其成盐能力较弱，能够与三氟甲磺酸这种强酸形成相对稳定的盐，但是与柠檬酸、磷酸等中强酸形成的盐则不是很稳定，酸根容易游离导致药物析出。例如化合物2，成盐后的水溶性依然较低，只有大约0.4μg/ml的溶解度。通过研磨或者高压匀质的方法可以不需要溶剂溶解而将药物破碎至纳米级别的混悬液，从而实现加快药物溶出或者静脉注射给药。对于该系列化合物，试验中发现较高的晶格能使得最终很难获得粒径D90小于1000nm的混悬液，粒径偏大使得沉降较快，最终难以开发成制剂。乳剂也是解决难溶性药物给药的一种常用剂型，但因其在油脂类中不溶，乳剂的制备也难以实现。脂质体剂型实施起来也几乎不现实，因为需要用到大量的有机溶剂才可能溶解，很难实现工业化。尽管有文献(Yakushiji F,Tanaka H，Hayashi Y,et al.water-soluble prodrug ofantimicrotuble agent plinabulin:effective strat-egy with click chemistry[J].Chem Eur J,2011,17:12587-12590)报道通过前体药物或者链接化学技术来阻断分子间氢键或引入一些亲水基团能够使脱氢苯基阿夕斯丁及其类似物的溶解度提高，但这类技术是否可以实现工业化尚不清楚，合成过程中产物的分离纯化可能也是一大挑战。

综上，现有的难溶性药物成药技术如乳剂、脂质体、纳米晶体、成盐等都无法应用于中国专利申请CN106565686公开的系列化合物的药物制剂开发，急需找到一种可解决该类化合物可工业化生产的剂型、配方及制备方法。

发明内容