[发明专利]一种3-O-氨基甲酰甘露糖供体衍生物、博来霉素二糖及其前体的制备方法

权利要求书

1.一种3-O-氨基甲酰甘露糖供体衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)将甘露糖甲醇溶液在酸催化下成醚得到甲基-α-甘露糖；

(2)在二丁基氧化锡与弱碱的作用下，甲基-α-甘露糖与溴苄在乙腈与DMF的混合溶剂中，专一选择性地反应得到甲基-3-O-苄基-α-D-吡喃甘露糖苷；

(3)将甲基-3-O-苄基-α-D-吡喃甘露糖苷与醋酸酐在浓硫酸乙酸酐溶液催化下乙酰化所有剩余羟基得到1,2,4,6-四-O-乙酰基-3-O-苄基-α-D-吡喃甘露糖苷；

(4)在氢气环境下，将1,2,4,6-四-O-乙酰基-3-O-苄基-α-D-吡喃甘露糖苷溶入乙酸乙酯中，用Pd催化剂定量脱苄基得到1,2,4,6-O-四-乙酰基-3-羟基-α-D-吡喃甘露糖苷；

(5)将1,2,4,6-O-四-乙酰基-3-羟基-α-D-吡喃甘露糖苷与对硝基苯氧甲酰氯在弱碱和4-N,N-二甲基吡啶催化下酰化得到1,2,4,6-四-O-乙酰基-3-O-对硝基苯氧甲酰基-α-D-吡喃甘露糖苷；

(6)将1,2,4,6-四-O-乙酰基-3-O-对硝基苯氧甲酰基-α-D-吡喃甘露糖苷与氨气甲醇溶液反应，同时氨基取代3-位对硝基苯氧基和脱去1-位乙酰基得到2,4,6-三-O-乙酰基-3-O-氨基甲酰基-α-D-吡喃甘露糖；

(7)将2,4,6-三-O-乙酰基-3-O-氨基甲酰基-α-D-吡喃甘露糖与卤代磷酸酯在强碱作用下发生酯化取代，活化1-羟基，即得所述3-O-氨基甲酰甘露糖供体衍生物。

2.根据权利要求1所述的3-O-氨基甲酰甘露糖供体衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中酸选自对甲苯磺酸、乙酰氯、浓硫酸或H型阳离子树脂；

所述步骤(7)中卤代磷酸酯选自氯代二苯基磷酸酯或溴代二乙基磷酸酯；所述强碱选自钠氢、正丁基锂或甲醇钠。

3.根据权利要求1所述的3-O-氨基甲酰甘露糖供体衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中乙腈与DMF的混合溶剂中乙腈与DMF的体积比为10:1～1:1；所述二丁基氧化锡与甲基-α-甘露糖的摩尔比为0.1～0.5：1；所述反应温度为60～100℃。

4.根据权利要求1所述的3-O-氨基甲酰甘露糖供体衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中浓硫酸乙酸酐的体积百分比为1～10％。

5.根据权利要求1所述的3-O-氨基甲酰甘露糖供体衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中Pd催化剂选自Pd/C、Pd(OH)₂、PdO或鈀黑；所述Pd催化剂与1,2,4,6-四-O-乙酰基-3-O-苄基-α-D-吡喃甘露糖苷的质量比为10～50％。

6.根据权利要求1所述的3-O-氨基甲酰甘露糖供体衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(6)中氨气甲醇溶液与1,2,4,6-四-O-乙酰基-3-O-对硝基苯氧甲酰基-α-D-吡喃甘露糖苷的摩尔比为4～8：1；所述反应时间为3～6h，反应温度为-5～5℃。