[发明专利]一种碳酸镧或其制剂中碱式碳酸镧杂质的检定方法

说明书

本发明提供了一种在固态下检定碳酸镧原料或其制剂中碱式碳酸镧杂质的方法。将碳酸镧或其制剂充分研细后，加入不同量的碱式碳酸镧，再将该混合物与刚玉按一定比例充分混合均匀，制备系列标准曲线样品，用粉末X‑射线衍射法对各标准曲线样品进行扫描，绘制标准曲线，得到线性方程。将待测碳酸镧或其制剂与刚玉按一定比例充分混合均匀，制备成供试品，同法测定，通过将供试品中碱式碳酸镧与刚玉特征峰衍射强度的比值代入线性方程中，从而计算出样品中碱式碳酸镧的含量。本发明的方法可用于分析检测碳酸镧或碳酸镧制剂中的碱式碳酸镧杂质，该方法操作简便、线性范围宽、线性关系良好、精密度好、准确性高、耐用性好、检测灵敏度高。

技术领域

本发明属于分析化学领域，具体涉及一种使用粉末X射线衍射法(PXRD)分析检测碱式碳酸镧杂质的方法，更具体地说，涉及一种分析检测碳酸镧或其制剂中的杂质碱式碳酸镧的方法。

技术背景

高磷血症是慢性肾脏病(CKD)、尤其是终末期肾脏病(ESRD)患者的常见并发症，可见于80％的透析患者。目前高磷血症的治疗措施主要限制磷摄入、充分透析、使用磷结合剂以及必要时采用甲状旁腺切除加自体移植术。

传统的磷结合剂主要为含铝、含钙磷结合剂，传统的磷结合剂铝盐会导致抗促红细胞生成素性贫血、铝相关性骨营养不良和中枢神经系统损害等铝蓄积的毒副作用；钙盐增加高钙血症的危险，高钙血症可导致心血管等软组织钙化及低转换性骨病，引起加速的肾功能减退。

碳酸镧(Fosrenol)由英国夏尔(shire)公司首家开发的新型非铝、非钙磷结合剂，用于血液透析或持续非卧床腹膜透析的慢性肾功能衰竭患者高磷血症的治疗。现已经在全世界20多个国家上市销售，包括美国、英国、法国、德国、日本、加拿大、瑞士等国家。2012年2月10日中国批准进口夏尔公司的碳酸镧咀嚼片(商品名：福斯利诺)。镧三价阳离子与磷有很强的亲和力，通过口服进入消化道后，碳酸镧释放出三价镧离子，其与磷结合后形成不溶性的不易被消化道吸收的镧盐，且镧不影响脂溶性维生素的吸收。碳酸镧在胃肠道几无吸收，在体内组织中积聚也很少。碳酸镧是目前治疗肾病中高磷酸盐血症选择性最好的新药。

碳酸镧的分子式为La₂(CO₃)₃·XH₂O(X代表4～5摩尔)，无水物分子量为457.8。

为了用药安全，各国和国际组织现行的新药开发指导原则中均要求研究药物中的潜在降解杂质。碳酸镧在湿热条件下会通过脱羧形成杂质碱式碳酸镧I和碱式碳酸镧II，分子式均为La(CO₃)OH，它们与磷的结合是不同的，故疗效也是有差异的。现有的研究药物杂质的技术(包括色谱技术和光谱技术)基本上均要求将药物及其杂质溶于适宜的溶剂中，而碳酸镧及其降解杂质碱式碳酸镧均不溶于除酸之外的各种溶剂，而在酸溶剂中碳酸镧和碱式碳酸镧均会解离成镧离子，无法区分碳酸镧和其杂质碱式碳酸镧。

夏尔国际许可有限公司申请的专利(CN101484798)采用粉末X射线衍射法通过Rietveld精修全谱拟合的方法来检定碱式碳酸镧，但采用Rietveld精修的前提条件是各物相的晶体结构参数必须是已知的，而该专利并未公开各物相的晶体结构参数，因此所属领域技术人员无法仅通过该专利来实施该发明，该专利申请现已被视为撤回，该专利申请并未真正解决碳酸镧原料或其制剂中碱式碳酸镧杂质的定量分析检测。另外，Rietveld精修比较耗时和繁琐，无法快速简便的检测碳酸镧或其制剂中的碱式碳酸镧杂质含量。除该篇专利申请及其国外的同族专利外，到目前为止，国内外尚无其他公开的用以检测分析碳酸镧原料及其制剂中的碱式碳酸镧杂质的方法。随着碳酸镧及其制剂研究开发工作的日益深入，为了产品最终上市后公众的用药安全，现亟需开发一种简便快速而准确的检测方法用以检测碳酸镧原料及其制剂中的碱式碳酸镧杂质。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服常规技术无法分析检测碳酸镧或其制剂中降解杂质碱式碳酸镧的技术难题，本发明提供了一种在固体状态下检测碳酸镧或其制剂中碱式碳酸镧杂质含量的方法。