[发明专利]一种含有硼酯单元聚合物的抗体偶联物及其构建方法

说明书

本发明属于医药技术领域，具体为一种含有硼酯单元聚合物的抗体偶联物及其构建方法。本发明通过聚合物载体上2‑(羟甲基)苯硼酸环状单酯单元与抗体Y形下端可结晶段上糖链的邻二醇基团反应，在室温、中性pH条件下形成五元硼酯环，将带有2‑(羟甲基)苯硼酸环状单酯单元的聚合物及其衍生物与抗体偶联。本发明得到的抗体偶联物能最大程度地保留抗体的完整性和抗体Y形上臂抗原结合片段的识别功能；通过选择合适的带有2‑(羟甲基)苯硼酸环状单酯单元的聚合物及其衍生物与不同药物或药物载体结合，再与不同抗体偶联，能达到对不同类型癌症针对性治疗的目的。鉴于优异的生物相容性和肿瘤靶向效果，以及针对不同类型癌症的普适性，这种抗体偶联物在临床应用中具有广阔的发展前景。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一类抗体偶联物及其制备方法。

背景技术

传统化疗选择性差，带来的副作用严重者可导致患者死亡，因此要在减少化疗药物全身毒性的同时增强对肿瘤的作用效果，靶向治疗就是实现这一目的的方法之一。相对于正常组织细胞，癌细胞表面过度表达不同抗原，利用某种抗原对应的抗体将治疗制剂特异性导向癌细胞，是靶向治疗领域的一个研究方向。抗体上识别抗原的部位是抗原结合片段（Fab，fragment of antigen binding），当抗体正确取向时才能结合抗原，否则抗体-抗原结合率会显著降低，无法达到有效的靶向治疗效果，这也是抗体靶向治疗方法未成为临床常规治疗方法的一个重要原因。而将化疗药物与抗体结合形成抗体-药物偶联物（Antibody-Drug Conjugates, ADCs）虽然可以一定程度上解决抗体取向问题，但这些偶联技术仍然存在以下问题：（1）制备过程繁琐，抗体制备过程中存在变性的可能，导致靶向功能的丧失；（2）所得抗体-药物偶联物中，药物/抗体比例不均匀，未偶联或偶联较少药物的偶联物药效较低，会与有效偶联的产物竞争结合癌细胞表面抗原，降低治疗效果；（3）无法根据不同类型的癌细胞灵活调整抗体或者药物种类，普适性较差。

针对这些问题，设计一种简单、高效、温和、组分易于调节的抗体偶联方法，对临床癌症治疗具有积极的意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种任意抗体-治疗制剂偶联物及其简单高效的制备方法。

本发明提供的构建任意抗体-治疗制剂偶联物（简称抗体-治疗制剂偶联物）的方法，是通过聚合物载体上2-(羟甲基)苯硼酸环状单酯单元与抗体Y形下端可结晶段（Fc，fragment crystallizable）上糖链的邻二醇基团反应，在室温、中性pH条件下形成五元硼酯环，将带有2-(羟甲基)苯硼酸环状单酯单元的聚合物及其衍生物与抗体偶联，制备得到靶向性抗体偶联物。

本发明中，所用抗体为糖基化蛋白，与抗体偶联的是带有未反应2-(羟甲基)苯硼酸环状单酯单元的药物或药物载体。

本发明中，2-(羟甲基)苯硼酸环状单酯单元与抗体反应的投料摩尔比为1：（1~40），优选1：（5~20）。

本发明中，偶联物构建的反应始于抗体与偶联对象的混合，反应温度为0~40℃，反应环境为中性水性溶液，反应时间小于10分钟。

本发明中，所述药物载体为可与2-(羟甲基)苯硼酸环状单酯反应的生物医用高分子（聚合物）及其纳米粒子，其中聚合物可以是一种或两种及两种以上不同组合，和其中一种或两种及两种以上不同组合负载药物后的产物。

本发明中，所述药物包括抗癌药物、癌症辅助性治疗药物、成像诊断分子。

本发明中，2-(羟甲基)苯硼酸环状单酯（衍生物）结构式为：

其中，R基为与苯环任意位点相连的任意基团，R基数量，最少为0个，最多为4个。