[发明专利]高价碘试剂介导制备吲哚衍生物的应用

权利要求书

1.氨基磺酸亚碘酰苯PhI⁺NHSO₃^-在制备N-保护2-取代吲哚类化合物中的应用，所述的N-保护2-取代吲哚类化合物的制备方法包括的步骤：

X=烷基或芳基;Y=H或烷基；

R¹=卤素、烷基或芳基; R²=烷基、芳基或乙烯基；

该N-保护2-取代吲哚类化合物2的制备方法是以2-烯基苯胺类化合物1为原料，在有机高价碘试剂PhI⁺NHSO₃^-的作用下发生串联的芳基迁移和分子内环化的过程生成N-保护2-取代吲哚类化合物，具体步骤：

在乙腈和水混合溶剂中，60 °C下将2-烯基苯胺类化合物和PhI⁺NHSO₃^-均匀混合，搅拌反应1-12小时，经柱层析纯化即可得到N-保护2-取代吲哚类化合物。

2.按照权利要求1所述的应用，其特征在于所述的2-烯基苯胺类化合物与PhI⁺NHSO₃^-的摩尔比为1:1-1.5；所述的2-烯基苯胺类化合物与水的摩尔比为1:1-1.5；所述的2-烯基苯胺类化合物在反应液中的浓度为0.25-0.5 M。

3.按照权利要求1所述的应用，其特征在于所述的N-保护2-取代吲哚类化合物为吲哚美辛、齐多美辛或普拉多林。

4.按照权利要求3所述的应用，其特征在于所述的吲哚美辛、齐多美辛的制备方法是分别以2-烯基苯胺类化合物1a和1b为原料，在PhI⁺NHSO₃^-的作用下生成2-取代吲哚类化合物2a和2b，从2a和2b出发反应经历三步即可生成吲哚美辛、齐多美辛，如下式所示：

步骤1）在乙腈和水混合溶剂中，60 °C下将1a或1b和PhI⁺NHSO₃^-均匀混合，搅拌反应1-12小时，经柱层析纯化即可得到2a或2b；

所述的2-烯基苯胺类化合物1a或1b与PhI⁺NHSO₃^-的摩尔比为1:1-1.5；

所述的2-烯基苯胺类化合物1a或1b与水的摩尔比为1:1-1.5；

所述的2-烯基苯胺类化合物1a或1b在反应液中的浓度为0.25-0.5 M；

步骤2）在有机溶剂甲苯中，100 °C下将2a或2b、Cu(acac)₂和重氮丙二酸二甲酯均匀混合，搅拌反应7-16小时，经柱层析纯化即可得到2,3-二取代吲哚类化合物3或4；

所述的2-取代吲哚类化合物2a或2b与Cu(acac)₂和重氮丙二酸二甲酯的摩尔比为1:0.05:2；所述的2-取代吲哚类化合物2a或2b在反应液中的浓度为0.25-0.5 M；

步骤3）在体积1:1的DMF和水中，120 °C至回流下将2,3-二取代吲哚3或4和氯化锂均匀混合，搅拌反应6-11小时，经柱层析纯化即可得到脱酯基化的2,3-二取代吲哚类化合物5或6；

所述的2,3-二取代吲哚3或4与LiCl的摩尔比为1:4-4.5；

所述的2,3-二取代吲哚3或4在反应液中的浓度为0.05-1 M；

步骤4）在有机溶剂吡啶中，回流的条件下将2,3-二取代吲哚类化合物5或6和碘化锂均匀混合，搅拌反应20-40小时，经柱层析纯化即可得到吲哚美辛7和齐多美辛8；

所述的2,3-二取代吲哚5或6与LiI的摩尔比为1:20；

所述的2,3-二取代吲哚5或6在反应液中的浓度为0.05-1 M。

5.按照权利要求3所述的应用，其特征在于所述的普拉多林的制备方法是以1c为原料，在有机高价碘试剂PhI⁺NHSO₃^-的作用下生成N-苯甲酰基-2-甲基吲哚2c，从2c出发反应经历一步先生成去保护的2-甲基吲哚9，再合成普拉多林11，如下式所示：

步骤为：

步骤1）在乙腈和水的混合溶剂中，60 °C下将1c和PhI⁺NHSO₃^-均匀混合，搅拌反应1-12小时，经柱层析纯化即可得到2c；

所述的N-苯甲酰基-2-乙烯基苯胺1c与PhI⁺NHSO₃^-的摩尔比为1:1-1.5；

所述的N-苯甲酰基-2-乙烯基苯胺1c与水的摩尔比为1:1-1.5；

所述的N-苯甲酰基-2-乙烯基苯胺1c在反应液中的浓度为0.25-0.5 M；

步骤2）在有机溶剂乙醇中，回流的条件下将2c和N₂H₄·H₂O均匀混合，搅拌反应30-36小时，经柱层析纯化即可得到去保护的吲哚9；

所述的N-苯甲酰基-2-甲基吲哚2c与N₂H₄·H₂O的摩尔比为1:1-2；

所述的N-苯甲酰基-2-甲基吲哚2c在反应液中的浓度为0.25-0.1 M；

步骤3）在有机溶剂乙醚中，0 °C至室温的条件下将2-甲基吲哚9和MeMgBr以及4-甲氧基苯甲酰氯均匀混合，搅拌反应1-2小时，经柱层析纯化即可得到化合物10；

所述的2-甲基吲哚9与MeMgBr以及4-甲氧基苯甲酰氯的摩尔比为1:1-2:1-1.5；

所述的2-甲基吲哚9在反应液中的浓度为0.001-0.002 M；

步骤4）在有机溶剂N,N-二甲基甲酰胺中，100 °C下将化合物10和N-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐均匀混合，搅拌反应20-24小时，经柱层析纯化即可得到普拉多林11；

所述的化合物10与N-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐的摩尔比为1:1-1.5；

所述的化合物10在反应液中的浓度为0.1-0.3 M。