[发明专利]高价碘试剂介导制备吲哚衍生物的应用

说明书

本发明涉及一种高价碘试剂介导制备吲哚衍生物的应用，具体是有机三价碘试剂氨基磺酸亚碘酰苯在制备N‑保护2‑取代吲哚类化合物及吲哚美辛(Indometacin)、齐多美辛(zidometacin)、普拉多林（pravadoline）的应用。本发明涉及的有机三价碘试剂氨基磺酸亚碘酰苯在制备N‑保护2‑取代吲哚类化合物的应用中，反应经历了底物的官能团互换。此外，在该应用中氨基磺酸亚碘酰苯扮演了两个重要的角色，即既做氧化剂又做Brønsted酸。该应用具有区域选择性好、底物范围广、条件温和、操作简单、实验步骤可放大等优点。本发明提供的有机三价碘试剂氨基磺酸亚碘酰苯在制备吲哚美辛、齐多美辛及普拉多林的应用具有合成效率高、操作简单等优点。

技术领域

本发明涉及一种高价碘试剂介导制备吲哚衍生物的应用，具体是有机三价碘试剂氨基磺酸亚碘酰苯在制备N-保护2-取代吲哚类化合物及吲哚美辛(Indometacin)、齐多美辛(zidometacin)、普拉多林（pravadoline）的应用。

背景技术

吲哚是自然界中分布最广的含氮杂环化合物，由于吲哚结构所具有的显著生理活性，使其成为新药设计研发的重要前体之一。其中，2-取代吲哚包含2,3-二取代吲哚是众多吲哚化合物中重要的一类，广泛存在于天然产物、药物以及生物活性分子中（Molecules,2013, 18, 6620-6662; Bioorg. Med. Chem. Lett.2007, 17, 4442-4446.）。如吲哚美辛（Indometacin）和齐多美辛(zidometacin)是两个非甾体类抗炎药，普拉朵林（pravadoline）具有镇痛的生物活性。此外，2-取代吲哚也是重要的有机合成中间体。从简单的2-取代吲哚骨架出发，通过一系列官能团转化可以高效地合成含有多种官能团的复杂多环骨架结构。鉴于2-取代吲哚类化合物在合成化学、生物医药等领域的重要作用，自其报道以来，有机化学家们一直致力于其合成方法的研究。目前，合成2-取代吲哚类化合物主要有三种策略，分别为：1）通过环化2-炔基苯胺制备2-取代吲哚；2）通过环化2-烯丙基苯胺制备2-取代吲哚；3）通过官能团化吲哚制备2-取代吲哚。以上三种策略主要依赖于过渡金属的催化，这样在药物研发的过程中就会存在金属残留的问题。如中国专利CN201710979054.0公开了一种钯催化羧酸酯制备吲哚衍生物的方法，由原料芳香羧酸、羟胺、含取代基的炔烃合成2-取代和2,3-二取代吲哚，该方法仍然使用贵金属操作合成。

有机高价碘试剂作为一类非金属氧化剂已引起了化学家们的广泛关注。究其原因主要归于以下几个方面：（1）有机高价碘试剂是一种绿色的氧化剂。有机高价碘试剂具有与Hg(II)，Tl(III)，Pb(IV)等重金属氧化剂相似的化学性质和反应性，然而没有这些重金属所带来的毒性、危险性和环保问题；（2）有机高价碘试剂蕴含着丰富的反应性，其中一些反应性与过渡金属配合物相似，如配体交换，还原消除等。而且有机高价碘试剂在许多天然产物的全合成中也发挥了很大的作用；（3）一些重要的有机高价碘试剂如PhI(OAc)₂，PIFA，DMP已经商品化，其它试剂亦可根据相关文献通过简便的方法制得。关于有机高价碘试剂在无金属条件下介导的2-取代吲哚合成的报道较少，需要提供一种新颖的高价碘试剂介导制备吲哚衍生物的应用，即在无金属条件下介导制备N-保护2-取代吲哚类化合物及吲哚美辛(Indometacin)、齐多美辛(zidometacin)、普拉多林（pravadoline）的方法。

发明内容