[发明专利]聚磷酸酯-聚己内酯纳米药物载体及其应用

说明书

本发明提供一种由聚磷酸酯和聚ε‑己内酯组成的二嵌段共聚物，所述二嵌段共聚物由下式表示，其中聚ε‑己内酯嵌段的聚合度x为15‑186，聚磷酸酯嵌段的聚合度y为7‑200。本发明还提供由所述共聚物组装形成的纳米颗粒，所述纳米颗粒作为药物载体的用途，包含所述纳米颗粒的药物递送系统，以及所述共聚物和纳米颗粒的制备方法。

技术领域

本发明属于基于生物医用高分子材料的药物输运领域，主要涉及一类由脂肪族聚酯、聚磷酸酯合成的嵌段共聚物，以及由此类嵌段共聚物在水溶液中形成的纳米颗粒，以及该聚合物及纳米颗粒为基础的纳米药物载体。该纳米载体具有良好的生物相容性和可降解性，主要适用于体内药物输送，也可用于基因转染载体、生物造影剂的开发等其它领域。

背景技术

恶性肿瘤的发病率和死亡率逐年上升，已经成为我国居民死亡的重要原因，对我国社会和经济发展危害巨大。传统化疗由于缺乏肿瘤特异性、耐药等问题，对于常见实体瘤一般仅能达到20-30％的有效率；并且对人体正常组织有毒副作用。高分子纳米药物递送系统可以保护药物分子，增加药物体内稳定性，延长药物血液半衰期，能够将化疗药物高效输送至肿瘤病灶部位，提高药物在肿瘤部位的富集，减少了正常部位的药物浓度，提高了药物的疗效。这些优势使得纳米载体药物在肿瘤治疗中突显出极大的应用潜力。

生物可降解高分子在药物输运中具有很好的应用前景，原因是生物可降解高分子可以在生物体内降解，其降解产物或被排出体外，或参与生命体代谢，从而可以减少副作用。合成生物可降解高分子包括聚己内酯、聚酸酐等在内的大量可降解高分子，这些高分子在药物输运、基因传递、细胞培养和组织工程等生物医用领域获得了广泛的应用。聚磷酸酯是一类由磷酸酯键连接主链结构单元的可降解高分子材料，最早用作阻燃材料，聚磷酸酯具有很好的亲水性，可作为纳米颗粒的亲水壳层，延长颗粒的体内循环。如上海药物所李亚平研究员等采用聚磷酸酯-聚己内酯嵌段聚合物作为药物输送载体，揭示了聚磷酸酯单独形成亲水壳时对纳米颗粒的体内循环存在促进作用。聚磷酸酯类材料丰富的可控合成方法和多变的结构能够满足纳米载体亲水壳层特性调控的需求，具有明显的优势。

发明内容

本发明提供了一种聚磷酸酯-聚已内酯嵌段共聚物，由所述共聚物形成的纳米颗粒及其制备方法，系统研究了所述纳米颗粒的体内命运以及载药纳米颗粒在肿瘤治疗中的运用。

本发明提供制备本发明的嵌段共聚物的方法，其包括用甲苯做溶剂，合成聚己内酯(PCL)；在溶剂苯、二氯甲烷、四氢呋喃中，制备MEP；四氢呋喃为溶剂，以PCL-OH为大分子引发剂，异辛酸亚锡为催化剂，通过环状磷酸酯单体的开环聚合反应聚合得到PCL-b-PMEP嵌段共聚物。

本发明提供的聚磷酸酯-聚己内酯两嵌段共聚物可以自组装形成纳米颗粒，这种纳米颗粒的粒径在40nm左右，表面电荷在-14mV左右。该纳米颗粒能够有效地包载药物(如多西紫杉醇)以形成稳定的纳米药物，将药物高效输送至肿瘤部位，并取得了良好的肿瘤治疗效果。

本发明得到了一种聚磷酸酯-聚已内酯嵌段共聚物，使用的聚合反应条件温和，原料易得，反应后纯化过程简便；该类聚合物组装形成纳米颗粒后，能够实现体内长循环和肿瘤组织富集，可用于化疗药物的包载及其体内输送，并且有效抑制肿瘤的增长。该纳米颗粒在输送化疗药物用于肿瘤治疗中具有良好的应用前景。

本发明的合成方法的优势在于，反应得到很好的控制，分散度更低，可以很好的控制疏水嵌段和亲水嵌段的长度，达到颗粒最后的稳定。