[发明专利]氨基酸和氨甲环酸修饰的二酮哌嗪,其制备和应用

说明书

本发明公开了下面结构的3R‑(吲哚‑3‑甲基)‑6R‑[4‑(Gly‑氨甲环酰氨基正丁基)]‑2,5‑二酮哌嗪和3R‑(吲哚‑3‑甲基)‑6R‑[4‑(Gln‑氨甲环酰氨基正丁基)]‑2,5‑二酮哌嗪。公开了它们的制备方法和其抗肿瘤兼抗炎作用，阐明了它们在制备抗肿瘤兼抗炎药物中的应用。

技术领域

本发明涉及3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(AA-氨甲环酰氨基正丁基)]-2,5-二酮哌嗪和3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(Gln-氨甲环酰氨基正丁基)]-2,5-二酮哌嗪。涉及它们的制备方法,涉及它们的抗肿瘤兼抗炎作用,涉及它们在制备抗肿瘤兼抗炎药物中的应用。本发明属于生物医药领域。

技术背景

近年来多项流行病学及相关研究结果已证实多种肿瘤的发生及发展与炎症有关，占所有肿瘤的15％左右，通过抑制慢性炎症，可降低癌前病变患者的癌症发病和(或)复发的风险，此前，公开了R,R-构型的二酮哌嗪在最低有效剂量为5μmol/kg/天的剂量时可抑制ICR小鼠的肿瘤增殖及具有抗炎活性。为了降低最低有效剂量，发明人对R,R-构型的二酮哌嗪的丁氨基展开了各种修饰。经过3年探索，发现用氨基酸L-Gly和L-Gln酰化R,R-构型的二酮哌嗪的4-氨基正丁基可使抗肿瘤及抗炎的最低有效剂量降至0.5μmol/kg/天。最低有效剂量降低10倍表明，这种结构修饰有突出的技术效果。根据这些发现，发明人提出了本发明。

发明内容

本发明的第一个内容是提供下面结构的3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(Gly-氨甲环酰氨基正丁基)]-2,5-二酮哌嗪和3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(Gln-氨甲环酰氨基正丁基)]-2,5-二酮哌嗪。

本发明的第二个内容是提供3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(Gly-氨甲环酰氨基正丁基)]-2,5-二酮哌嗪和3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(Gln-氨甲环酰氨基正丁基)]-2,5-二酮哌嗪的制备方法,该方法包括：

(1)D-Trp-OBzl与Boc-D-Lys(Cbz)反应得到Boc-D-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl；

(2)冰浴下在氯化氢的乙酸乙酯溶液中(4M)Boc-D-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl脱除Boc得到D-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl；

(3)Boc-D-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl在弱碱性环境下自动环合生成3R-(吲哚-3-甲基)-6R-(4-苄氧羰基氨基正丁基)-2,5-二酮哌嗪(1)；

(4)3R-(吲哚-3-甲基)-6R-(4-苄氧羰基氨基正丁基)-2,5-二酮哌嗪(1)经催化氢解脱除苄氧羰基得到3R-(吲哚-3-甲基)-6R-(4-氨基正丁基)-2,5-二酮哌嗪(2)；

(5)3R-(吲哚-3-甲基)-6R-(4-氨基正丁基)-2,5-二酮哌嗪(2)与Boc-氨甲环酸反应生成3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(Boc-氨甲环酰氨基正丁基)]-2,5-二酮哌嗪(3)；

(6)冰浴下在氯化氢的乙酸乙酯溶液中(4M)3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(Boc-氨甲环酰氨基正丁基)]-2,5-二酮哌嗪(3)脱除Boc得3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(氨甲环酸氨基正丁基)]-2,5-二酮哌嗪(4)；

(7)3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(氨甲环酸氨基正丁基)]-2,5-二酮哌嗪(4)与Boc-L-Gly或Boc-L-Gln缩合得化合物3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(Boc-Gly-氨甲环酰氨基正丁基)]-2,5-二酮哌嗪(5a)或3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(Boc-Gln-氨甲环酰氨基正丁基)]-2,5-二酮哌嗪(5b)；