[发明专利]一种美沙拉嗪直肠原位温敏凝胶及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了一种美沙拉嗪直肠原位温敏凝胶及其制备方法，该制剂由主药、温敏材料、温度调节剂、生物黏附剂、稳定剂和适量水组成。本发明提供的美沙拉嗪直肠原位温敏凝胶具有溶液‑凝胶转变特性和生物黏附性能，与常规美沙拉嗪灌肠液相比，该制剂可在给药位置快速胶凝化以实现定位给药，且能紧密黏附于用药部位，具有长时间作用在病灶部位，有效防止药物泄露的优点。

技术领域

本发明涉及一种美沙拉嗪直肠原位温敏凝胶，属药物制剂领域。

背景技术

溃疡性结肠炎(UC)是一种慢性非特异性结肠炎症，病变部位主要位于结肠的黏膜层，多累及直肠和远端结肠，但可向近端扩展，以致遍及整个结肠，临床表现为腹泻、黏液脓血便、腹痛等，严重影响生活质量。近年来随着我国生活水平的提高,人们的饮食结构、生活习惯的改变,加之诊断技术的进步,发病率亦呈逐年上升趋势[江学良,崔慧斐.溃疡性结肠炎[M].北京:中国医药科技出版社,2005.]。由于病因尚不十分清楚，病情轻重不等，多呈反复发作的慢性病程,治疗相当棘手，被世界卫生组织列为现代难治病之一[郝微微.溃疡性结肠炎发病机理的研究进展[J].陕西医学志,2002,31(12):1100.]。

近30年来，美沙拉嗪一直被公认为是诱导缓解和维持缓解轻中度溃疡性结肠炎的一线药物。该药物主要通过抑制白三烯等炎症因子的合成和释放以及清除自由基的产生，从而减少了能引起炎症反应的花生四烯酸的合成，对肠黏膜的炎症起显著抑制作用[胡冬根.美沙拉嗪与柳氮磺吡啶比较治疗溃疡性结肠炎的疗效与安全性研究[J].海峡药学，2015，27(11)：111-112.]。且该药物安全性高，不良反应相对较少，容易被患者接受[魏中山.美沙拉嗪与柳氮磺吡啶治疗溃疡性结肠炎的临床疗效与安全性比较[J].临床合理用药杂志，2016，9(2)：51-52.]

美沙拉嗪在临床治疗UC中主要采用口服和直肠给药两种方式。由于中国UC患者的主要病变部位在直肠、乙状结肠和左侧结肠段，口服制剂存在小肠过早释药，结肠定位效果差，给药次数多，服药剂量大的问题。相对于口服给药，直肠给药能定位作用于局部病灶，缓解症状快，具有针对性治疗局部病理变化的优势[刘剑锋.应用5-氨基水杨酸保留灌肠治疗溃疡性结直肠炎的临床效果[J].现代消化及介入诊疗,2016，21(2):1672-1674.；尹诗文.中药煎剂联合庆大霉素、地塞米松保留灌肠治疗慢性结(直)肠炎的临床研究[D]. 湖北中医药大学硕士学位论文，2015.]。然而，目前直肠常用的灌肠剂、栓剂等剂型仍不适应溃疡性结肠炎治疗的实际需求。经大量临床应用发现，灌肠剂药物扩散面积大，临床疗效较好，但仍普遍存在三方面问题：一是该类疾病疗程较长，需要医护人员使用专业设备进行给药操作，极为不便；二是不能在肠内滞留，为保证药物作用时间，要求患者给药后必须平躺较长时间，且作用时间仍有限[李冠麟,中医外治法治疗溃疡性结肠炎临床研究进展[J].湖南中医杂志，2013,29(8)：140-141.]；三是易泄漏而污染衣物，影响正常的工作生活。而栓剂使用时，一是药物难以达到远离肛门的结直肠段病灶发挥作用；二是熔融后扩散面积较小，难以在结直肠段广泛分布，导致疗效不理想甚至没有效果[Ban,E.andC.Kim,Design andevaluation of ondansetron liquid suppository for the treatment ofemesis.Archives of Pharmacal Research,2013. 36(5):p.586-592.]。因此，针对UC给药需求，临床需要研究开发新剂型，使药物能广泛于病灶肠段长时间接触，以显著提高治疗效果。

原位温敏凝胶为上述问题的解决提供了良好的解决方案。原位温敏凝胶室温下为液态，在体温下可实现凝胶化，既具有灌肠剂分布范围广的优势，又可在给药位置快速凝胶化以实现定位给药，有效防止药物泄漏，大大降低了给药难度，且能紧密黏附于用药部位，滞留时间长，极大地改善用药便利性，实现定位、连续给药[申去非,黄芩苷液体栓的制备与体内外评价[D].天津大学硕士学位论文,2011.]，与前项所述直肠给药治疗溃疡性结肠炎的性能要求十分契合，有望为治疗溃疡性结肠炎提供适宜剂型。