[发明专利]一种消旋山莨菪碱中四个异构体的手性拆分方法

说明书

本发明公开了一种消旋山莨菪碱中四个异构体的手性拆分方法。本发明以D或L‑对甲基二苯甲酰酒石酸为拆分剂，采用制备型HPLC联合化学拆分法拆分消旋山莨菪碱。该方法设计合理，切实可行，产物收率较大，纯度高，得到的山莨菪碱四种光学异构体6R,2'R、6R,2'S、6S,2'S、6S,2'R的纯度均大于95％，是一种较为有效的工业化生产山莨菪碱四种光学异构体的方法。该方法成功实现了四种光学异构体的拆分，能有效地降低山莨菪碱四种光学异构体的拆分成本，且产生广泛的社会效益，经济效益巨大，应用前景广阔。

技术领域

本发明涉及消旋山莨菪碱中四个异构体的手性拆分方法，通过此方法可以实现消旋山莨菪碱中四种光学异构体的手性拆分。本发明属于医药技术领域。

背景技术

山莨菪碱可与乙酰胆碱竞争拮抗M受体，用于治疗平滑肌痉挛、神经痛、暴发型脑膜炎、球菌性脑膜炎、中毒性痢疾及血管痉挛引起的循环障碍等。消旋山莨菪碱为山莨菪碱的合成品(654-2)，包含四种光学异构体，分别为6R,2'S、6S,2'R、6R,2'R、6S,2'S构型。已有相关动物实验证明，对于离体大鼠气管的舒张效应强弱上，6S,2'S异构体表现出最强的药理活性。而在离体大鼠小肠平滑肌舒张效应上，6R,2'S异构体表现出最强的药理活性。因此，通过手性拆分的方法将消旋山莨菪碱分离为四种光学异构体，以单一光学异构体进行用药，可以极大地提高药物的安全性和有效性。公开号为CN107991367A的专利申请，尝试采用毛细管电泳法实现山莨菪碱四种光学异构体的拆分，但由于其方法具有耗时长，制备量小等缺陷，仅限于实验室制备，无法适用于工业化大规模生产。

本发明的目的是提供一种消旋山莨菪碱中四个异构体的手性拆分方法，首先通过制备型高效液相色谱(HPLC)将外消旋山莨菪碱拆分为一对构型为6R,2'S+6S,2'R的异构体654-2-A和一对构型为6R,2'R+6S,2'S的异构体654-2-B。其次，以安全的D/L对甲基二苯甲酰酒石酸为拆分剂，并通过3次重结晶，对654-2-A和654-2-B进行化学拆分，最终获得纯度较高的6R,2'S、6S,2'R、6R,2'R、6S,2'S四种山莨菪碱光学异构体。通过该拆分方法可以实现消旋山莨菪碱的手性拆分，并能有效的节省拆分时间，降低生产成本，适用于工业生产。

发明内容

本发明的目的是提供一种消旋山莨菪碱的手性拆分方法，采用制备型高效液相色谱联合化学拆分的方法，以安全的D/L对甲基二苯甲酰酒石酸为拆分剂，获得纯度较高的山莨菪碱四种光学异构体。从而有效的节省拆分时间，降低生产成本，以适用于工业生产。

为了达到上述目的，本发明采用了以下技术手段：

本发明的一种消旋山莨菪碱中四个异构体的手性拆分方法，包括以下步骤：

步骤1.消旋山莨菪碱样品用含有45％(v/v)甲醇的水溶液完全溶解，过0.22μm微孔滤膜后备用；

步骤2.采用制备型HPLC对步骤1得到的消旋山莨菪碱进行分离，分别得到外消旋体654-2-A和外消旋体654-2-B，所述的外消旋体654-2-A中含有6R,2'S以及6S,2'R两个构型，所述的外消旋体654-2-B中含有6R,2'R以及6S,2'S两个构型；

步骤3.通过化学拆分法将所得的654-2-A和654-2-B进行拆分，采用D-对甲基二苯甲酰酒石酸或L-对甲基二苯甲酰酒石酸为拆分剂，对654-2-A拆分时，采用的溶剂系统为乙腈：甲醇体积比＝15:1；对654-2-B拆分时，采用的溶剂系统为乙醇，24-48h后，分别形成针状结晶和颗粒状结晶；

步骤4.对析出结晶进行洗涤，过滤，重结晶3次；

步骤5.将四种重结晶后的晶体在冰浴下用饱和的碳酸钠溶液还原，采用等体积二氯甲烷萃取3次，合并萃取液，溶剂挥干后，即分别得到了四种山莨菪碱的光学异构体。

合成山莨菪碱中四个异构体的立体构型如图1所示。