[发明专利]一种哌嗪套用生产磷酸哌喹中间体喹啉哌嗪盐酸盐的方法

说明书

本发明公开了一种制备高纯度喹啉哌嗪盐酸盐的方法，工艺简单，产品易于纯化，纯度≥99.5%，且避免了毒性试剂，对环境污染小，生产成本低，适合工业化生产。本发明还公开了一种哌嗪套用生产喹啉哌嗪盐酸盐的方法，无需将哌嗪从母液中分离出来，直接将母液套用用于下批次喹啉哌嗪盐酸盐的生产，该方法对环境污染小，生产成本低，提高中间体喹啉哌嗪盐酸盐的收率，降低生产成本。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，涉及了抗疟药磷酸哌喹中间体7-氯-4-（1-哌嗪基）喹啉（以下简称喹啉哌嗪）的合成方法及套用哌嗪生产磷酸哌喹中间体喹啉哌嗪盐酸盐的方法。

背景技术

当今，疟疾仍与艾滋病和结核病并列为世界三大灾难性疾病，有90多个国家和地区仍处于疟疾的中、高度流行水平。据世界卫生组织(WHO)统计，每年全球有疟疾感染者3～5亿人次，死亡人数超过100万，且多为五岁以下的儿童。为了增强治疗效果，减缓抗药性的发生，自2001年起，WHO推荐使用“青蒿素综合疗法”(Artemesinin-based CombinationTherapy，ACT) 治疗疟疾。磷酸哌喹属于合成抗疟药，主要应用于对氯喹产生抗药性的疟疾的治疗。近年来，其与青蒿素及其衍生物的联合应用日益受到重视。由双氢青蒿素和磷酸哌喹组成的复方制剂双氢青蒿素哌喹片，既克服了双氢青蒿素疗程长的不足，又弥补了哌喹起效慢的缺点，具有显著的协同增效作用，是治疗各种疟疾，尤其是多重抗药性恶性疟的优良药物。

尽管已经在文献中公开了多种合成哌喹的方法，但是经过两次缩合再与磷酸反应制备得到磷酸哌喹的合成路线研究较多，具体见合成路线1。2015 最新版的《中国药典》规定了磷酸哌喹质量标准，但质量标准规定的有关物质中，只确认了3 种已知杂质，规定单一杂质不超过0.5%，总杂质不超过2%。国际主流市场一般要求产品的有关物质小于0.1%，对大于0.1%杂质需要进行药理毒理试验，才能确定杂质的限度。因此，磷酸哌喹的我国药典标准跟先进国际标准有较大差距，需要更先进的工艺来制备高纯度的产品，达到国际先进水平。此路线中式II，即喹啉哌嗪为关键中间体，其质量优劣对终产品的质量影响较大。

合成路线1：

现有技术公开的喹啉哌嗪制备方法主要差别在于使用的反应条件(即，溶剂类型、反应温度、是否添加缚酸剂、后处理条件等)和反应物哌嗪形式的选择，或为无水哌嗪或为六水哌嗪，这两种形式并无显著的差异。这些合成中的大多数的共同点是，难以从副产物或过量的哌嗪中纯化关键中间体喹啉哌嗪，从而导致最终哌喹的低质量。实际上，当使4,7-二氯喹啉与哌嗪反应时鉴别出的主要副产物是式II-a，即双喹啉哌嗪，也称作酸不溶物。已经报道，该副产物具有一些毒性(SinghT.,等人,J.Med. hem.,1971,14,4,283)。

此外，大量现有的式II化合物的合成需要升高的反应混合物温度、和/或有毒溶剂、和/或繁琐的萃取过程、和/或高度稀释的反应条件、和/或大量过量的哌嗪。

专利US20060270852制备喹啉哌嗪的方法是，4,7-二氯喹啉与无水哌嗪（摩尔比为1:3）在碳酸钾、异丙醇存在下在84~85℃回流36h，后处理采用减压蒸馏、萃取、浓缩再加入正己烷搅拌得到目标产物。收率约为95%，纯度仅为96.64%。可以看到该方法反应时间长，后处理繁琐且纯度低。

专利CN101440063公开制备喹啉哌嗪的方法是，4,7-二氯喹啉与无水哌嗪（摩尔比为1:8~1:13）在碳酸钾、异丙醇/水/丙醇等回流36h，后处理采用减压浓缩、萃取、浓缩等得到目标产物。最佳纯度为99.2%，不足是反应时间长后处理繁琐。

专利CN103360309公开制备喹啉哌嗪的方法是，4,7-二氯喹啉与无水哌嗪（摩尔比1:1~4）在丁醇、甲醇或无溶剂存在下反应，反应结束后加入到水中，浓盐酸调到酸性，过滤萃取，水相调节pH至碱性，萃取浓缩有机相得到产品，最佳纯度为99.5%。该专利还公开了回收哌嗪的方法，水相加热蒸干水后回收哌嗪。不足是需要经过两次萃取，操作繁琐。