[发明专利]一类新型氮杂并多环化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一类氮杂并多环化合物及其制备方法和应用。所述新型氮杂并多环化合物的结构如式(I)、(Ⅱ)所示，其中Ar₁、Ar₂分别或独立的为芳基、取代芳基；R₁为羰基、二氢；R₂为氢、1～12碳原子取代烷基；X^‑为卤素离子、硫酸根离子、亚硫酸根离子，磷酸根离子、有机酸根离子等。所述氮杂并多环化合物能用于制备抗肿瘤药物。本发明提供的氮杂并多环化合物有结构新颖、抗肿瘤活性显著、溶解性好的特点，尤其其中式(I)所示化合物具有很好的水溶性，无论是从抗肿瘤活性，还是成药性来看，该类化合物均具有较好的开发和利用价值。

技术领域

本发明涉及一类新型氮杂并多环化合物，其制备方法及用于抗肿瘤方面的用途。

背景技术

含氮多环类生物碱，如小檗碱、石蒜碱、喜树碱、娃儿藤碱、长春碱等，常因其结构新颖性及有潜力的生物活性而备受关注。我们在苯并萘啶类化合物的合成及生物活性研究中，得到一系列结构新颖的含氮多环类生物碱化合物，并发现这些化合物具有显著的抗肿瘤活性，这些化合物溶解性好，其中部分化合物具有很强的水溶性，无论是从活性，还是成药性来看，该类化合物均具有较好的开发和利用价值。

发明内容

本发明的目的之一为提供一类新型氮杂并多环化合物。

所述新型氮杂并多环化合物结构如式(I)、(Ⅱ)所示：

式(I)、(Ⅱ)中：Ar₁、为芳基或取代芳基，Ar₂也为芳基或取代芳基；R₁为羰基或二氢；R₂为氢或1～12碳原子取代烷基。

式(I)中：X^-为卤素离子、硫酸根离子、亚硫酸根离子，磷酸根离子或有机酸根离子。

优选地，所述氮杂并多环化合物具体为式1至11所示的化合物：

本发明的目的之二为提供以上氮杂并多环化合物的制备方法。

所述氮杂并多环化合物的制备方法技术路线如下：

(1)中间体b的制备：

中间体a用肉桂酸甲酯衍生物和硝基甲烷通过迈克尔加成反应或其他公知方法制备。将中间体a溶于溶剂，并加入取代伯胺和甲醛水溶液，反应后用稀盐酸调节溶液pH＝2～6，用溶剂多次萃取，萃取液有机层加入干燥剂干燥，旋干溶剂并分离纯化得中间体b；所述中间体a、取代伯胺、甲醛水溶液的摩尔量比为1:1～2:1～2，所述溶剂用量为每1g中间体a使用1～100mL；

(2)中间体c的制备：

将中间体b溶于溶剂中，加入锌粉与浓盐酸，反应后用碳酸钠调节溶液pH＝8～11，用溶剂多次萃取，萃取液有机层加入干燥剂干燥，旋干后，与氯甲酸甲酯反应得中间体c，所述中间体b、浓盐酸、锌粉的摩尔量比为1:30～100:60～120，所述溶剂用量为每1g中间体b使用1～100mL；

(2)制备化合物(I)系列：

将中间体c溶于溶剂中，加入DMAP和三氟甲磺酸酐，反应后加入饱和碳酸钠调节溶液pH＝8～11，用溶剂多次萃取，萃取液有机层加入干燥剂干燥，旋干溶于溶剂中，加入浓盐酸，反应后得化合物(I)系列，所述中间体c、DMAP、三氟甲磺酸酐的摩尔量比为1:3～10:5～15，所述溶剂用量为每1g中间体c使用1～100mL；

(3)制备化合物(II-1)系列：