[发明专利]一种维莫德吉及其中间体的制备方法

说明书

本发明提供了一种维莫德吉及其中间体的制备方法，即2‑氯‑N‑(4‑氯‑3‑(2‑吡啶基)苯基)‑4‑(甲基磺酰基)苯甲酰胺及其中间体的制备方法。本发明的方法是先制备得中间体2‑氯‑4‑甲砜基‑N‑(3‑(2‑吡啶基)苯基)苯甲酰胺，再经过氯代反应得到2‑氯‑N‑(4‑氯‑3‑(2‑吡啶基)苯基)‑4‑(甲基磺酰基)苯甲酰胺。本发明具有步骤简短、操作简单、起始原料价廉易得、不使用钯试剂、反应条件对无水无氧条件要求低等特点，能够有效降低生产成本。

技术领域

本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体而言，本发明涉及一种维莫德吉及其中间体的制备方法即2-氯-N-(4-氯-3-(2-吡啶基)苯基)-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺及其中间体的制备方法。

背景技术

Hh信号通路在脊椎动物胚胎发育、组织形成及成熟个体干细胞维持、组织修复和再生等众多生理过程起到重要作用。

Hh信号通路简单概括为Hh-Ptch-Smo-Gli信号轴，通常，Hh信号通路在成人中表达并不活泼。Hh信号通路的异常激活与多种肿瘤的发生密切相关，其中就包括基底细胞癌。研究结果显示，几乎所有的基底细胞癌中都涉及Ptch1mRNA，Glil mRNA以及Glil蛋白水平的上调，证实人类基底细胞癌的发生与Hedgehog信号通路的异常激活密切相关。Hh信号通路抑制剂的发现为基底细胞癌的治疗提供了一条新的途径。目前已上市的Hh信号通路抑制剂有维莫德吉(Vismodegib)和索尼吉布(Sondegib)，均用于基底细胞癌的治疗。

维莫德吉(Vismodegib)的化学名称为2-氯-N-(4-氯-3-(2-吡啶基)苯基)-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺，是由罗氏的基因技术公司(Genetech)开发的Hedgehog通路抑制剂，能够通过结合并抑制7次跨膜蛋白Smoothened(Smo)，从而阻止信号传导。

2012年，美国食品与药品监督管理局批准其提前上市用于治疗反复发作局部晚期基底细胞癌或者无法用手术治疗或放射治疗的转移性基底细胞癌。这是有史以来第一个被批准用于治疗基底细胞癌的药物。

对于维莫德吉(Vismodegib)的制备，原研专利WO 2006028958公开的相关路线如下所示。该路线简短，但是需要关键步骤为Negishi偶联反应，需要制备正丁基锂，制备正丁基锂需要严格无水无氧条件。正丁基锂易燃易爆，工业生产较为危险。此外，偶联反应使用昂贵的钯催化剂，使得成本较高。

现有技术中，未见有成本低，收率高，反应条件温和，后处理简单的适合工业化合成维莫德吉及其中间体的方法。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种维莫德吉及其中间体的制备方法即2-氯-N-(4-氯-3-(2-吡啶基)苯基)-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺及其中间体的制备方法。

本发明的技术方案如下：

2-氯-N-(4-氯-3-(2-吡啶基)苯基)-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺中间体式IV化合物的制备方法，包括如下方法之一：

方法一：

式I化合物与1,3-丙二胺氧化成环反应制备得式II化合物；

然后，式II化合物与式III缩合得到式IV化合物；

或者方法二：

以式I化合物为原料，与式III化合物反应制备式VI化合物；

然后，式VI化合物成环得到式IV化合物；