[发明专利]乐伐替尼中间体及其制备和乐伐替尼的制备

权利要求书

1.一种1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)制备N-环丙基-1H-咪唑-1-甲酰胺：将环丙基胺与N,N'-羰基二咪唑反应得到N-环丙基-1H-咪唑-1-甲酰胺；以及

(2)制备1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲：将N-环丙基-1H-咪唑-1-甲酰胺与4-氨基-3-氯苯酚反应得到1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲。

2.1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲，其特征在于，该化合物通过权利要求1的制备方法得到，其中，对步骤(2)中得到的反应体系进行冷却得到所述1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲，其含有的1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲纯度大于98.5％，优选大于99％。

3.一种乐伐替尼的制备方法，所述乐伐替尼结构式如下面的结构式(Le)所示：

其特征在于，该方法包括如下步骤：

(1)制备N-环丙基-1H-咪唑-1-甲酰胺：将环丙基胺与N,N'-羰基二咪唑反应得到N-环丙基-1H-咪唑-1-甲酰胺；

(2)制备1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲：将N-环丙基-1H-咪唑-1-甲酰胺与4-氨基-3-氯苯酚反应得到中间体1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲；以及

(3)制备乐伐替尼：将中间体1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲与4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺反应得到终产物乐伐替尼。

4.根据权利要求1或3所述的制备方法，其中，步骤(1)中，环丙基胺与N,N'-羰基二咪唑的摩尔比例为1:0.5-2,优选1:(0.9-1.8)、进一步优选为1：(1.6-1.8)。

5.根据权利要求1或3或4所述的制备方法，其中，步骤(1)的所述反应在溶剂中进行，步骤(1)中环丙胺和溶剂的用量比例以g/ml计为10g：(20-150)ml，优选10g:(30-120)ml；

进一步优选为溶剂为水，环丙胺和水的用量比例以g/ml计为10g:(30-100)ml，优选10g:(30-70)ml，进一步为10g：50ml。

6.根据权利要求1或3-5任一项所述的制备方法，其中，步骤(1)所述的反应温度为0℃～60℃,优选0℃～30℃，进一步为0-25℃。

7.根据权利要求1或3-6任一项所述的制备方法，其中，步骤(1)的所述反应在溶剂中进行，所述溶剂优选选自水、二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃、DMF、乙酸乙酯中的一种或二种以上，更优选为水、或二氯甲烷、或水和二氯甲烷的混合物，进一步更优选为水。

8.根据权利要求1或3-7任一项所述的制备方法，其中步骤(2)中N-环丙基-1H-咪唑-1-甲酰胺与4-氨基-3-氯苯酚的摩尔比例为1：(0.5-1.5)，优选1：(0.59-1.0)，进一步优选1：(0.59-0.85)。

9.根据权利要求1或3-8任一项所述的制备方法，其中，步骤(2)的反应温度为0℃～100℃,优选60℃～90℃，进一步优选为78℃。

10.根据权利要求1或3-9任一项所述的制备方法，其中，步骤(2)的反应在溶剂中进行，所述溶剂优选选自水、二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃、DMF、乙酸乙酯、乙酸丙酯中的一种或二种以上，更优选为水、或乙酸乙酯、或四氢呋喃、或水和乙酸乙酯、或水和四氢呋喃的混合物；进一步更优选为水。