[发明专利]乐伐替尼中间体及其制备和乐伐替尼的制备

说明书

本发明涉及药物合成领域，公开了一种乐伐替尼关键中间体1‑(2‑氯‑4‑羟基苯基)‑3‑环丙基脲及其制备和乐伐替尼的制备。该乐伐替尼中间体，其纯度大于99％，其制备包括如下步骤：(1)将环丙基胺与化合物N,N'‑羰基二咪唑在溶剂中反应得到N‑环丙基‑1H‑咪唑‑1‑甲酰胺，以及(2)将N‑环丙基‑1H‑咪唑‑1‑甲酰胺与4‑氨基‑3‑氯苯酚反应得到1‑(2‑氯‑4‑羟基苯基)‑3‑环丙基脲。本发明将中间体1‑(2‑氯‑4‑羟基苯基)‑3‑环丙基脲与4‑氯‑7‑甲氧基喹啉‑6‑甲酰胺反应得到终产物乐伐替尼。该制备方法，操作简单、原料廉价易得、产生的难除性杂质较少，直接采用水做溶剂，无需有机溶剂，环境污染小、简单后处理即可实现产物纯度大于99％，是一种绿色环保经济的方法，适合大规模工业化生产。

技术领域

本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及一种乐伐替尼关键中间体的水相制备方法及其在乐伐替尼合成中的运用。

背景技术

乐伐替尼(lenvatinib)是由日本卫材公司开发的一种口服多受体酪氨酸激酶抑制剂，具有新颖的结合模式，靶向作用于血管内皮生长因子受体(VEGFR)1-3、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)1-3、干细胞生长因子受体β型的血小板衍生的生长因子受体(PDGFR)。2015年2月13日FDA批准其上市用于治疗局部复发或转移性、进取、放射性碘难治的分化型甲状腺癌；2016年5月13日FDA又批准乐伐替尼与依维莫司联用治疗晚期转移性肾细胞癌。除此之外，卫材公司也正在推进乐伐替尼治疗其他癌症包括肝癌和皮肤癌等的一系列临床治疗研究。

乐伐替尼的化学名为：4-[3-氯-4-[[(环丙氨基)羰基]氨基]苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺，其结构如下：

现有技术中有多种乐伐替尼中间体及乐伐替尼的合成路线，具体如下：

路线一:

专利CN100450998C、CN101337930B、WO2005044788、US7683172B2(路线一)等介绍了以4-氨基-3-氯苯酚(化合物A)与氯甲酸苯酯(化合物B)反应生成中间体化合物C，随后再与环丙胺(化合物D)反应得到重要中间体1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲(化合物E)，最后与4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(化合物F)反应得到乐伐替尼。

路线二：

专利CN106632033A(路线二)公开的合成乐伐替尼的方法与路线一极其类似，仅仅是将路线一中的氯甲酸苯酯(化合物B)转换为苯环上有取代的氯甲酸芳酯(化合物Ba)，其余步骤相同。

路线三:

专利CN101029022B、CN106660964A(路线三)公开了4-氨基-3-氯苯酚(化合物A)先与4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(化合物F)反应得到中间体化合物G，再与氯甲酸苯酯(化合物B)和环丙胺(化合物D)反应得到乐伐替尼。

以上路线一、路线二及路线三均要用到价格和毒性高的氯甲酸苯酯，并且氯甲酸苯酯参与反应后转变为了毒性更大、很难去除的化学物质苯酚，同时反应需要用到大量极性大的有机溶剂DMF和DMSO等，容易造成很大的环境污染，极大地限制了其工业化大生产应用。

路线四：

专利CN105985289A(路线四)公开了4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(化合物G)与化合物I反应一步得到乐伐替尼，但是化合物G的合成难度较大，没有商业化，并且化合物I市场上不易够得，性质不稳定，需要现制现用，这些原因都限制了其工业应用。

路线五：