[发明专利]一种带酸性自稳定接头的抗体-药物偶联物

说明书

本发明提供了一种特殊的亲水酸性稳定接头—药物偶联物，由于酸性稳定接头的引入，与较低载药量的偶联物相比，偶联物也可具有较高的载药量(即，每个靶向试剂更高数量的亲水性药物接头)，同时保留希望的PK性质并且在体内具有相同或更好的活性。

技术领域

本发明涉及应用抗体药物偶联物治疗肿瘤或其他疾病，尤其涉及应用一种特殊的亲水酸性稳定接头来制备抗体药物偶联物以增加药物在血浆中的稳定性，同时显著改善药物代谢动力学(PK)。

背景技术

抗体偶联药物(ADC)作为新型的靶向药物，一般由三部分组成：抗体或抗体类配体，小分子药物以及将抗体和药物偶联起来的连接子。抗体偶联药物利用抗体对抗原的特异性识别，将药物分子运输至靶细胞附近并有效释放药物分子，达到治疗目的。2011年8月，美国食品药品监督管理局(FDA)批准西雅图基因公司研制的用于治疗霍奇金淋巴瘤以及复发性变性大细胞淋巴瘤(ALCL)的ADC新药Adecteis^TM上市，临床应用已经证明了此类药物的安全性和有效性。

在抗体偶联药物中，为使药物分子与抗体高效的连接，目前进入临床试验的偶联物通常通过连接子连接在配体表面的赖氨酸残基或抗体铰链区的半胱氨酸残基(由链间二硫键部分还原得到)上。然而，由于抗体表面存在大量的赖氨酸残基(超过80个)以及偶联的非选择性，导致偶联数目和位点的不确定性，进而导致抗体药物偶联物的不均一性。通过巯基偶联可有效避免产品质量均一性差的问题，其中马来酰亚胺作为连接头可与抗体巯基在温和条件下迅速，高选择性发生迈克尔加成形成硫醚产物。

然而，越来越多的研究表明，丁二酰亚胺与巯基的加成反应为可逆过程(逆迈克尔加成)，当加成产物进入血浆后，由于血浆中大量含有游离巯基的蛋白的存在，可明显观察到加成产物与白蛋白巯基发生交换，导致药物分子脱落。脱落的药物分子一方面产生毒副作用，另一方面降低抗体偶联药物的药效。(见Shen，等“Conjugation site modulate thevivo stability and therapeutic activity of antibody-drug conjugates”NatureBiotech(2012)30:184-189；BaldwinKiick,Bioconj.Chem 2011,)22,1946-1953；Alley等Bioconjugate Chem.2008,19,759-765.

为提高抗体偶联药物在血浆中的稳定性，降低巯基逆迈克尔加成作用，许多文献进行了探索。有报道马来酰亚胺与巯基形成的环状硫醚加成产物在含水环境中可发生水解形成硫醚开环产物。与环状硫醚加成产物不同，硫醚开环产物在血浆中保持稳定，不再与其他巯基发生交换。所以，如果能在抗体偶联药物进入体内之前全部转化为开环结构，即可有效避免巯基交换的发生。

加成开环反应速度受反应条件中的PH,温度以及结构本身多种因素的影响，由于抗体对PH及温度的敏感性，通过优化连接头结构，使其在抗体可耐受的PH、温度下快速开环成为最佳选择。专利WO2016025752公布一种在丁二酰亚胺环外引入强吸电子基团的方法，该方法利用吸电效应降低硫醚加成产物与白蛋白交换，然而也是因为吸电子基团的存在，导致整个丁二酰亚胺与药物连接物在自然条件下难以保存，带强吸电子基团的丁二酰亚胺极易水解开环而不再能与巯基进一步加成。