[发明专利]一种两性霉素B抗真菌纳米药物及其制备方法

说明书

本发明提供了一种两性霉素B抗真菌纳米药物，包括：两性霉素B和担载两性霉素B的载体；所述载体具有式(Ⅰ)所示结构。本发明中的载体和两性霉素B之间有静电作用、共轭作用和疏水作用三种作用协同发挥，因此形成的纳米药物粒子更稳定，释放速度更慢，更有利于到达感染区，而不是释放出游离两性霉素B经由肾脏排出体外，从而提高了药物的耐受性。同时，本发明的载体和药物体系相对于两性霉素B大大降低了毒性，因此，本发明的两性霉素B抗真菌纳米药物的毒副作用较小，治疗效果较优。

技术领域

本发明涉及抗真菌药物制备技术领域，尤其涉及一种两性霉素B抗真菌纳米药物及其制备方法。

背景技术

两性霉素B(Amphotericin B，AmB)为多烯类抗真菌药物。对其敏感的真菌有新型隐球菌、皮炎芽生菌、组织胞浆菌、球孢子菌属、孢子丝菌属、念珠菌属等，部分曲菌属对本品耐药，皮肤和毛发癣菌则大多耐药。两性霉素B对细菌、立克次体、病毒等无抗微生物活性。常用治疗量所达到的药物浓度对真菌仅具抑菌作用。

两性霉素B是治疗危重深部真菌感染的唯一有效药物，但其毒性大，不良反应多见。两性霉素B可造成肾功能损害，肝功能损害，血尿素氮或血肌酐明显升高，可有发热、寒战、头痛、食欲不振、恶心、呕吐等反应，静脉用药可引起血栓性静脉炎，鞘内注射可引起背部及下肢疼痛。同时，两性霉素B对肾脏有损害作用，可致蛋白尿、管型尿，白细胞下降、贫血、血压下降或升高、肝损害、复视、周围神经炎、皮疹等反应。试用期间可出现心率加快，甚至心室颤动。

为了解决上述技术问题，研究者提出了一些应对的方案。由于两性霉素B是一种在水中很难溶解的药物，难溶性超过了阿霉素，因而，获得有效的可以降低毒性而又不影响药效的方案所需的技术难度更大。目前市场上的一种方法是酸化处理增加溶解性，但是酸化处理之后，药效会降低。另一种方法是用脂质体担载，这种方法由于没有酸化，因此具有比较好的溶解性和药效，但是脂质体和两性霉素形成的粒子稳定性不够，会导致释放较快，最终测试后的毒副作用并不令人满意，治疗效果也有待于提高。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种两性霉素B抗真菌纳米药物及其制备方法，本发明制备的两性霉素B抗真菌纳米药物的毒副作用较小，治疗效果较优。

本发明提供了一种两性霉素B抗真菌纳米药物，包括：两性霉素B和担载两性霉素B的载体；

所述载体具有式(Ⅰ)所示结构：

其中，R₁独立地选自氢、糖残基、巯基、醛基、羟基、羧基、氨基、烷基、取代烷基、烯基、炔基和短肽中的一种；

R₂独立地选自-NH-或-R₅(CH₂)_rNH-，R₅为-O-、-OCONH-、-OCO-、-NHCOO-或-NHCO-，1≤r≤10；

R₃独立地选自氢或者阳离子；

R₄独立地选自氢或疏水基团；

20≤m≤500，5≤nl≤200，5≤n2≤200。

优选的，所述R₁独立地选自氢、碳原子数为1～40的烷基、巯基、糖残基、醛基、羧基、乙烯基、炔基、丁二酰亚胺、马来酰亚胺、RGD类短肽、LHRH类短肽和叶酸取代的烷基中的一种。

优选的，所述R₃为氢、金属阳离子或有机阳离子，所述金属阳离子为钠、钾、钙或镁；所述有机阳离子为胺的阳离子；

所述R₄独立地选自氢、碳原子数为4～20的烷基、苯甲基、胆固醇基、胆酸基和脱氧胆酸基中的一种。