[发明专利]一种造影剂中间体的合成方法及其应用

权利要求书

1.一种制备并分离造影剂中间体的方法，其特征在于，步骤如下：

(1)制备：取化合物2或者其氨基盐，加入3-氨基-1,2-丙二醇和3-甲氨基-1,2-丙二醇，反应，得到式(Ⅱ)所示化合物与式(Ⅰ)和/或式(Ⅲ)所示化合物的中间体混合物；

(2)分离：取步骤(1)的中间体混合物，树脂柱分离，洗脱，收集各组分的洗脱液，浓缩，干燥，得到式(Ⅱ)所示化合物与式(Ⅰ)和/或式(Ⅲ)所示化合物的纯品；

所述化合物2的结构式如下：

式(Ⅰ)、式(Ⅱ)和式(Ⅲ)如下：

所述化合物2、3-氨基-1,2-丙二醇和3-甲氨基-1,2-丙二醇的摩尔比为1：(0.2～3.5)：(0.2～3.5)，其中3-氨基-1,2-丙二醇和3-甲氨基-1,2-丙二醇的量之和与化合物2的摩尔比大于2.0。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氨基盐是盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，加入3-氨基-1,2-丙二醇和3-甲氨基-1,2-丙二醇的方式为：

①：先将化合物2与3-氨基-1,2-丙二醇反应以后，再与3-甲氨基-1,2-丙二醇反应；

或，②：先将化合物2与3-甲氨基-1,2-丙二醇反应以后，再与3-氨基-1,2-丙二醇反应；

或，③：将3-氨基-1,2-丙二醇与3-甲氨基-1,2-丙二醇一起加入反应体系，同时与化合物2反应。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，反应过程中加入有机碱或无机碱。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，加入碱的量与化合物2的摩尔比大于等于2.0。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述碱为：三乙胺、三正丙胺、三正丁胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、二异丙基环己胺、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化锂中的一种或两种以上的组合。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述碱为三乙胺、三正丙胺、三正丁胺、二异丙基乙胺中的一种或两种以上的组合。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述化合物2、3-氨基-1,2-丙二醇和3-甲氨基-1,2-丙二醇的摩尔比为1：(0.3～2.5)：(0.3～2.5)。

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述化合物2、3-氨基-1,2-丙二醇和3-甲氨基-1,2-丙二醇的摩尔比为1：(0.5～2.0)：(0.5～2.0)。

10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的一种或两种以上溶剂的混合。

11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，所述溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、1,4-二氧六环、异丙醇、乙醇、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的一种或两种以上溶剂的混合。

12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应的温度为-20℃～200℃。

13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述反应的温度为-10℃～150℃。

14.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应的时间为3～24小时。

15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，所述反应时间为6～24小时。