[发明专利]一种造影剂中间体的合成方法及其应用

说明书

本发明公开了一种造影剂的高效合成方法，步骤如下：(一)、制备式(Ⅱ)所示化合物与式(Ⅰ)和/或式(Ⅲ)所示化合物的中间体混合物；(二)、分离得到式(Ⅱ)所示化合物与式(Ⅰ)和/或式(Ⅲ)所示化合物；(三)、取式(Ⅱ)所示化合物，制备造影剂碘普罗胺；(四)、取式(Ⅲ)所示化合物，制备造影剂碘比醇；和/或，取式(Ⅰ)所示化合物，制备造影剂碘海醇、碘佛醇、碘喷托或者碘克沙醇。本发明方法通过合成并分离中间体式(Ⅱ)以及式(Ⅰ)和/或式(Ⅲ)，再以此中间体为原料分别制备得到了碘造影剂，有效克服了现有方法需要去除二酰化副产物的问题，有效利用了所有中间体，效率高，实际应用前景良好。

技术领域

本发明属于造影剂领域，具体涉及一种造影剂中间体的合成方法及其应用。

背景技术

碘造影剂是一种常见的X射线造影剂，主要用于血管、尿路等体腔的造影，目前主要使用的是非离子型碘造影剂，主要有碘帕醇、碘海醇、碘佛醇、碘普罗胺、碘美普尔、碘喷托、碘比醇、碘曲仑、碘克沙醇等。

相对于其他非离子型碘造影剂，碘普罗胺具有最低的肾毒性，由德国先灵AG公司开发，商品名为Ultravist。由于其良好的安全性，在全球造影剂市场销售额稳居前列，据THOMSON数据，其2012年全球碘普罗胺的需求量为775.2吨，据拜耳先灵公司2012年财务年报，全球Ultravist销售额为3.24亿欧元，比上一年增长了2.53％，可见其市场需求量巨大。

前述列举的造影剂，除碘普罗胺之外，苯环上的两个二羟基丙酰胺基均为对称结构，即两个酰氨基同时被氢或甲基取代，碘普罗胺的两个二羟基丙酰胺基则为不对称结构，其上的酰氨基一个被氢取代，另一个则被甲基取代。正是由于碘普罗胺的两个二羟基丙酰胺基的结构不对称，在合成过程中不可避免的会产生大量二酰化副产物(bismer)1和2，该杂质与碘普罗胺化学结构十分相近，分离纯化非常困难，中国专利CN102351735中明确指出二酰化副产物需要使用大量若干有机溶剂的许多结晶和过滤步骤才能除去，陆悠玲(陆悠玲，碘普罗胺的专利合成路线浅谈，广东化工，2015年第6期)也明确指出，终产品中的二酰化副产物极难分离，需要额外的诸如多步结晶、过树脂柱等纯化步骤，降低了产物收率，产品成本增加。

最初的碘普罗胺的制备方法是由美国专利US4364921公开的，有三条路线，其路线一如下：

路线一

化合物2首先与甲氧基乙酰氯反应，得到化合物3，化合物3再与3-氨基-1,2-丙二醇反应得到化合物4，化合物4再与3-甲氨基-1,2-丙二醇反应得到碘普罗胺，该路线简洁，尽管专利中给出了每一步的收率分别为74％、74.5％、81％，但是文中并没有给出每一个中间体及碘普罗胺成品的HPLC纯度，也未给出构型比例，因此，不能判断其是否适于药物的工业化生产。

并且，发明人根据该方法合成碘普罗胺时，同样遇到了二酰化副产物(bismer)难以除去的问题，正如前述文献所公开的情形。

故而，本领域通常采取两种方式解决这个问题，一是通过避免二酰化副产物(bismer)的产生；二是通过除去或者降低二酰化副产物(bismer)来达到目的。

现有技术中，以避免二酰化副产物的产生为策略的文献有：

US4364921公开了第二条及第三条合成路线；

路线二：