[发明专利]二氢青蒿素修饰的药物传递载体及其在药学中的应用

说明书

本发明属于药物制剂新辅料和新剂型领域，涉及以内源性载脂蛋白E为靶点的药物传递系统的设计和应用，包括二氢青蒿素(DHA)通过聚乙二醇(PEG)连接臂对疏水性材料进行修饰的载体结构设计和合成。所使用的主动定制载脂蛋白E的载体材料，以DHA作为靶头，聚乙二醇作为连接臂，疏水性材料(如PLGA等)作为锚定部位。该载体材料制备的纳米递送制剂可包载多种抗肿瘤药物，并能通过其表面DHA结合的载脂蛋白E与肿瘤细胞高表达的低密度脂蛋白受体(LDLr)相互作用，克服多种生物学传递屏障,有效提高纳米粒在肿瘤部位的蓄积以及在肿瘤细胞中的摄取和抗肿瘤活性。该纳米递送制剂稳定性好，安全性高，靶向性佳，可用于静脉注射，有较大的市场应用前景。

技术领域

本发明属于药物制剂新辅料和新剂型领域，涉及以内源性载脂蛋白E为靶点的药物传递载体的设计和应用，包括二氢青蒿素(DHA)通过聚乙二醇(PEG)连接臂对疏水性材料进行修饰的载体结构设计、合成及应用。

背景技术

癌症又称恶性肿瘤，目前最有效的治疗方式是化疗，但是化疗在杀死肿瘤细胞的同时，也杀死自身健康细胞。因此，为了降低毒副作用，肿瘤靶向纳米药物传递系统应运而生。靶向纳米药物传递系统的设计原则是对纳米递送形式(例如纳米粒、脂质体、胶束、纳米乳、纳米凝胶和纳米囊泡等)表面进行小分子、配体或抗体修饰，利用肿瘤细胞膜上过度表达的受体或转运体特异性识别、高亲和力地结合纳米药物，进而来提高肿瘤细胞的药物摄取量，增加抑瘤效果、降低毒副作用。然而，靶向递送形式一旦进入到血液后，由于被血中的调理素、补体、巨球蛋白、免疫球蛋白等物质吸附,递送形式表面形成蛋白水化冕，进而被网状内皮系统识别、吞噬，从体循环中清除，不能充分发挥设计所赋予的靶向功能。载脂蛋白E是人血中重要的脂类转运蛋白，被广泛应用于低密度脂蛋白受体(LDLr)为基础的药物传递系统设计。另有文献报道，过度增殖的肿瘤组织会摄取大量载脂蛋白E作为营养供应，主要通过被动EPR效应和主动载脂蛋白E受体(LDLr)转运作用。在此，我们旨在开发能够主动定制载脂蛋白E的纳米递送形式，研究其在体内循环时间、肿瘤组织的靶向和渗透作用、肿瘤细胞的摄取以及体内抗肿瘤活性。

发明内容

本发明旨在提供一种新型的主动定制载脂蛋白E的药物传递载体，该载体为二氢青蒿素通过聚乙二醇连接臂对疏水性材料进行修饰，该载体可以广泛应用于主动定制载脂蛋白E。

本发明通过以下技术方案实现上述目的：

具有如下结构的二氢青蒿素修饰的载体，

其中：

聚合度n为10-45，优选22-45，更优选为n＝45；R为疏水性材料，所述疏水性材料为聚合物、磷脂、脂肪酸、环糊精或疏水性药物中的一种或几种。

其中，所述的聚合物可为聚乳酸羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚己内酯(PCL)、聚乳酸(PLA)、聚-3-羟基丁酸-3-羟基己酸酯(PHBHHx)及其衍生物中的一种或几种；

磷脂可为二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(DSPE)、二硬脂酰基磷脂酰丝氨酸(DSPS)、二硬脂酰基磷脂酰肌醇(DSPI)、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二油酰基磷脂酰乙醇胺(DOPE)、二豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺(DMPE)、二月桂酰基磷脂酰乙醇胺(DLPE)、二花生四烯酰基磷脂酰乙醇胺(DAPE)及其衍生物中的一种或几种；

脂肪酸可为硬脂酸、棕榈酸、豆蔻酸、月桂酸、癸酸、辛酸、花生四烯酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸等及其衍生物中的一种或几种；

环糊精可为α、β、γ-环糊精及其衍生物中的一种或几种；

疏水性药物可为紫杉烷类、喜树碱类、蒽醌类、二氢吡啶类、非甾体抗炎药类、维生素类等及其衍生物中的一种或几种。