[发明专利]一种采用微通道反应装置制备多韦替尼中间体的方法

权利要求书

1.一种采用微通道反应装置制备多韦替尼中间体的方法，其特征在于，包括如下步骤：

步骤（1）：盐酸溶于乙醇形成混合溶液，将所述混合溶液与5-(4-甲基哌嗪基-1-基)-2-硝基苯胺的乙醇溶液两者分别同时流入填充有锌粉的微通道反应装置中的第一微结构反应器中反应，得到反应流出液；所述混合溶液中氯化氢的浓度为0.001~0.02 mol/L，所述5-(4-甲基哌嗪基-1-基)-2-硝基苯胺的乙醇溶液浓度为0.05~0.35mol/L，所述混合溶液的流速为0.6~0.75 mL/min，所述5-(4-甲基哌嗪基-1-基)-2-硝基苯胺的乙醇溶液的流速为0.65~0.86mL/min，所述第一微反应器体积为5~50 mL，反应的停留时间为1.8~35min，所述第一微反应器中的反应温度为70~80℃；

步骤（2）：将步骤（1）得到的反应流出液与β-乙氧基-β亚胺基丙酸乙酯盐酸盐的乙醇溶液分别同时流入微通道反应装置中的第二微结构反应器中进行反应，制备得到乙基-2-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并咪唑-2-基)乙酸乙酯，即多韦替尼中间体；步骤（1）中的5-(4-甲基哌嗪基-1-基)-2-硝基苯胺与步骤（2）中的β-乙氧基-β亚胺基丙酸乙酯盐酸盐的摩尔比为1：1.2~3；所述β-乙氧基-β亚胺基丙酸乙酯盐酸盐的乙醇溶液浓度为0.14~1.65mol/L；所述β-乙氧基-β亚胺基丙酸乙酯盐酸盐的乙醇溶液的流速为0.62~3.22mL/min，所述步骤（1）得到的反应流出液的流速为0.65~3.45mL/min，所述第二微反应器体积为5~100 mL，反应的停留时间为0.9~30min，所述第二微反应器中的反应温度为60~80℃。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）反应的后处理步骤为：将步骤（2）得到的反应流出液浓缩后，用水溶解，用CH₂Cl₂或乙酸乙酯进行萃取，合并有机相，旋蒸得乙基-2-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并咪唑-2-基)乙酸乙酯。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的微通道反应装置包括第一原料储罐、第二原料储罐、第三原料储罐、第一微结构混合器、第二微结构混合器、第一微反应器、第二微反应器和第一接收装置，第一原料储罐和第二原料储罐以并联方式通过连接管和第一微结构混合器连接，第一微结构混合器和第一微反应器以串联方式通过连接管连接，第一微反应器和第三原料储罐以并联方式通过连接管和第二微结构混合器连接，第二微结构混合器、第二微反应器和第一接收装置以串联方式通过连接管连接。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述5-(4-甲基哌嗪基-1-基)-2-硝基苯胺由以下方法制备得到：将5-氯-2-硝基苯胺溶于N-甲基哌嗪中，在60~80℃下反应，得到5-(4-甲基哌嗪基-1-基)-2-硝基苯胺。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，5-氯-2-硝基苯胺和N-甲基哌嗪的摩尔比为1:（2~6.5）。

6.一种制备多韦替尼的方法，其特征在于，按照权利要求1所述的方法，将步骤（2）得到的乙基-2-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并咪唑-2-基)乙酸乙酯与2-氨基-6-氟苯腈发生成环反应得到多韦替尼。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述的成环反应在KHMDS、四氢呋喃的存在下、惰性气体保护下进行，成环反应的反应温度为40~65℃，乙基-2-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并咪唑-2-基)乙酸乙酯、2-氨基-6-氟苯腈、KHMDS的摩尔比为1：（1~1.5）：（3.0~4.0）。