[发明专利]一种采用微通道反应装置制备多韦替尼中间体的方法

说明书

本发明公开了一种采用微通道反应装置制备多韦替尼中间体的方法，包括如下步骤：(1)盐酸溶于乙醇形成混合溶液，将所述混合溶液与5‑(4‑甲基哌嗪基‑1‑基)‑2‑硝基苯胺的乙醇溶液两者分别同时流入填充有锌粉的微通道反应装置中的第一微结构反应器中反应，得到反应流出液；(2)将步骤(1)得到的反应流出液与β‑乙氧基‑β亚胺基丙酸乙酯盐酸盐的乙醇溶液分别同时流入微通道反应装置中的第二微结构反应器中进行反应，制备得到乙基‑2‑(6‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)苯并咪唑‑2‑基)乙酸乙酯，即多韦替尼中间体。本发明提供的方法副反应少，收率高，简略了工艺步骤，生产成本低，更加符合利益最大化的工业化标准。

技术领域

本发明涉及制备多韦替尼的方法，具体涉及一种多韦替尼合成过程中采用微反应器制备中间体乙基-2-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并咪唑-2-基)乙酸乙酯的方法。

背景技术

多韦替尼(Dovitinib)是一种口服有效的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，对多种生长因子有抑制作用，如VEGFR1-3，FGFR1-3，PDGFR-β，c-KIT，Ret，TraA和csf-1。在临床研究中，多韦替尼用于治疗乳腺癌、肾癌、多发性骨髓瘤、急性白血病、前列腺癌等。

根据国内外文献对多韦替尼的合成路线的报道，一般按以下反应进行，在氮气保护下，5-氯-2-硝基苯胺和N-甲基哌嗪对接，经过Pd/C催化氢化还原硝基，再与β-乙氧基-β-亚胺基-丙酸乙酯盐酸盐成环，接着与2-氨基-6-氟苯腈进行环合，最后得到多韦替尼。但这路径中也存在缺陷，例如产率较低，合成路线较长，产品分离较复杂，反应后处理困难，成本过高等。

发明内容

发明目的：为了解决现有技术中存在的上述问题，本发明提供了一种采用微通道反应装置制备多韦替尼中间体的方法，该方法能够解决多韦替尼中间体4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯二胺在后处理过程中因不稳定造成产品收率低的问题，能够提高反应效率，适于工业化生产。

技术方案：本发明所述采用微通道反应装置制备多韦替尼中间体的方法，包括如下步骤：

步骤(1)：盐酸溶于乙醇形成混合溶液，将所述混合溶液与5-(4-甲基哌嗪基-1-基)-2-硝基苯胺的乙醇溶液两者分别同时流入填充有锌粉的微通道反应装置中的第一微结构反应器中反应，得到反应流出液；

步骤(2)：将步骤(1)得到的反应流出液与β-乙氧基-β亚胺基丙酸乙酯盐酸盐(化合物c)的乙醇溶液分别同时流入微通道反应装置中的第二微结构反应器中进行反应，制备得到乙基-2-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并咪唑-2-基)乙酸乙酯(化合物d)，即多韦替尼中间体。

步骤(1)中，所述混合溶液中氯化氢的浓度为0.001～0.02mol/L，优选为0.004mol/L，所述盐酸的浓度优选为3.6wt％。所述5-(4-甲基哌嗪基-1-基)-2-硝基苯胺的乙醇溶液浓度为0.05～0.35mol/L，优选为0.3mol/L，所述混合溶液的流速为0.6～0.75mL/min，优选为0.7mL/min，所述5-(4-甲基哌嗪基-1-基)-2-硝基苯胺的乙醇溶液的流速为0.65～0.86mL/min，优选为0.75mL/min，所述第一微反应器体积为5～50mL，反应的停留时间为1.8～35min，优选为8min，所述第一微反应器中的反应温度为70～80℃，优选为80℃。

步骤(1)中的5-(4-甲基哌嗪基-1-基)-2-硝基苯胺与步骤(2)中的β-乙氧基-β亚胺基丙酸乙酯盐酸盐的摩尔比为1∶1.2～3，优选1∶1.5。