[发明专利]一种2-氧代硫代丙酰胺的制备方法

说明书

本发明涉及一种2‑氧代硫代丙酰胺的制备方法。具体地，本发明公开了一种用于制备Lanabecestat的中间体化合物的制备方法。该方法反应更简单，更安全，适合工业化。

技术领域

本发明属于医药中间体合成领域，具体而言，涉及一种2-氧代硫代丙酰胺的制备方法。

背景技术

Lanabecestat是由阿斯利康开发的、适用于前驱或轻度阿尔兹海默症的一种β-淀粉样前体蛋白裂解酶1(BACE1)抑制剂，目前正处于临床Ⅲ期进行中。在之前的I期研究中，发现期能够显著且剂量依赖性地降低患者和健康受试者脑中β淀粉样蛋白水平，并且发现其具有长效作用，是目前发现的唯一具有长效作用的BACE抑制剂。FDA曾授予Lanabecestat治疗AD临床开发项目的快速通道地位(Fast Track designation)。

Lanabecestat结构式如下：

现有的Lanabecestat合成路线如下(参考文献：CN103380133A)：

对溴溴苄(C1)与丙二酸二甲酯亲核取代，经水解、脱羧、酰氯化、傅克关环得到关键中间体1(6-溴茚酮(C6))。再与丙烯酸甲酯反应构建螺环，经还原、甲基化得到关键中间体2((1r,4r)-6’-溴-4-甲氧基螺[环己烷-1,2'茚]-1’(3’H)-酮(C9))。接下来合成亚胺，再与2-氧代硫代丙酰胺(M2)反应关环、并氨化得到关键中间体3(C12)，经拆分后最后与5-(丙-1-炔基)吡啶-3-基硼酸发生Suzuki偶联反应得到lanabecestat(AZD3293)。

该路线的难点在于咪唑螺环的合成反应，该反应所用的2-氧代硫代丙酰胺(M2)没有合适的商业来源，需要进行合成。但其热稳定性较差，且具有水溶性，这给其合成带来了很大难度。

原研路线使用的M2合成方法如下(参考文献：CN103380133A)：

乙酰氯与氰基试剂反应制得丙酮氰，丙酮氰在2-甲基四氢呋喃中鼓泡过夜，后处理经柱层析纯化得中间体M2。

该路线存在着很大的问题，首先丙酮氰制备需使用氰基试剂，毒性较大；剧毒气体硫化氢鼓泡过夜使其难以工业化；后处理中还需要使用柱层析也使其工业化难度较大。

因此，本领域亟需开发一种更安全更适合工业化的2-氧代硫代丙酰胺的制备方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种更安全更适合工业化的2-氧代硫代丙酰胺的制备方法。

本发明第一方面提供了一种制备2-氧代硫代丙酰胺的方法，所述方法包括步骤：

(1)将化合物1与氨的有机溶液进行氨化反应，从而形成化合物2；

(2)在有机溶剂中，将化合物2与五硫化二磷进行硫代反应，从而形成化合物3，即2-氧代硫代丙酰胺。

在另一优选例中，步骤(1)中，所述氨的有机溶液为氨的甲醇溶液和氨的乙醇溶液中的一种或多种。

在另一优选例中，步骤(1)中，所述氨的有机溶液与化合物1的体积质量比(ml/g)为5：1～10：1。

在另一优选例中，步骤(1)中，所述氨的有机溶液的浓度为2～7mol/L。

在另一优选例中，步骤(1)中，所述氨化反应的温度为0℃到50℃。

在另一优选例中，步骤(1)中，所述氨化反应的温度为0℃～25℃。

在另一优选例中，步骤(1)中，将化合物1滴加至氨的有机溶液中。