[发明专利]一种甲苯磺酸依度沙班片剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种甲苯磺酸依度沙班片剂及其制备方法。该甲苯磺酸依度沙班片剂的原料包括下述质量份的物质：甲苯磺酸依度沙班20.2份、高分子载体10.1‑101份、表面活性剂2.02‑10.1份、填充剂30‑45份、润滑剂0.4‑0.8份。高分子载体优选PVP K‑30与HPMCAS质量比为(2～4)：1的混合物。制备方法：将甲苯磺酸依度沙班、高分子载体、表面活性剂溶解在溶剂中；喷雾干燥，得到甲苯磺酸依度沙班固体分散体；2)将甲苯磺酸依度沙班固体分散体与其它辅料混合、压片。该片剂可以显著提高药物的溶出速率及溶解度，增加药物吸收，提高生物利用度。特别是与现有制剂相比，明显改善了在中性pH6.8的缓冲液中的溶出行为。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种甲苯磺酸依度沙班片剂及其制备方法。

背景技术

依度沙班，英文名称Edoxaban，化学名称为：N1-(5-氯吡啶-2-

基)-N2-[(1S,2R,4S)-4-(N,N-二甲基氨甲酰基)]-2-[(5-甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-噻唑并

[5,4-c]-吡啶-2-甲酰胺基)环己基]乙二酰胺，美国化学文摘登记号CAS：912273-65-5，其结构式如下式所示：

其甲苯磺酸盐，甲苯磺酸依度沙班，英文名称：Edoxaban Tosilate Hydrate，化学名称：N-(5-氯吡啶-2-基)-N'-[(1S，2R，4S)-4-(二甲基氨基甲酰基)-2-(5-甲基 -4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧酰氨基)环己基]草酰胺单(4-甲基苯磺酸酯)一水合物，美国化学文摘登记号CAS：480449-71-6，结构式如下式所示：

甲苯磺酸依度沙班是日本第一三共制药株式会社研制的小分子口服抗凝药。其活性成分依度沙班(Edoxaban)能直接抑制凝血因子Xa，临床结果显示，对全膝关节置换术、全髋关节置换术和髋骨折手术患者有良好的治疗益处。 2010年3月，第一三共递交了用于静脉血栓栓塞适应症的上市申请，12月，公司公开了最新III期临床试验(StarsJ-V)的正面结果，发现依度沙班能预防全髋关节置换术后静脉血栓栓塞事件，且有效性优于依诺肝素。依度沙班还在全球多个国家进行了临床试验，适应症有预防房颤患者中风，以及预防和治疗静脉血栓栓塞复发。正在进行的III期AF-TMI试验，共入组21000例患者，评估依度沙班对房颤患者预防中风和全身性栓塞事件的作用。正在进行的VTE试验，共入组7500例患者，评估依度沙班对复方静脉血栓栓塞的预防和治疗作用。

2011年4月22日，日本厚生省批准了第一三共的(甲苯磺酸依度沙班水合物)15mg和30mg用于预防骨科大手术后静脉血栓栓塞，上市剂型为片剂，商品名为英文商品名为规格为15mg、30mg。

依度沙班是一种碱性化合物，其在酸性水溶液中表现良好溶解度，但在中性溶液(如中性pH6.8的缓冲液)中溶解度下降。依度沙班在中性条件的介质中溶出度差还可能影响药物在肠道内的吸收，进而会导致生物利用度降低，不利于临床治疗。因此，开发一种在不同pH范围内均可迅速溶出的依度沙班片具有重要的现实意义。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种甲苯磺酸依度沙班片剂。

本发明所提供的甲苯磺酸依度沙班片剂，其原料包括下述质量份的物质：甲苯磺酸依度沙班20.2份、高分子载体10.1-101份、表面活性剂2.02-10.1份、填充剂30-45 份、润滑剂0.4-0.8份。

所述甲苯磺酸依度沙班的粒径D90≤25μm，使用前过100目筛网。

进一步的，所述甲苯磺酸依度沙班与亲水高分子载体的质量比为1：(1～4)，优选1:2。